Dette er konsekvenserne af at have et kønskromosom for meget eller for lidt

Videnskabelige nybrud 13. apr 2023 4 min Clinical Professor Claus H. Gravholt Skrevet af Kristian Sjøgren

Forskere har kortlagt, hvad det betyder for det genetiske udtryk i flere af kroppens væv, når mænd eller kvinder fødes med et kønskromosom for meget eller for lidt. Kortlægningen giver større indsigt i de sygdomskendetegn, der eksisterer ved Turner syndrom og Klinefelters syndrom.

Når mænd fødes med et X-kromosom for meget, får de stillet diagnosen Klinefelters syndrom, mens kvinder med et X-kromosom for lidt har Turner syndrom.

De to syndromer kommer med en masse forskellige udfordringer i livet.

Piger med Turner syndrom er ofte meget lave, deres ovarier fungerer ikke, som de skal, og så har de også hæmmet rumlig forståelse, hvilket gør det svært for dem at finde vej.

Mænd med et ekstra X-kromosom og dermed Klinefelters syndrom er til gengæld kendetegnet ved at være ekstra høje, og syndromet kan også resultere i små testikler med dertilhørende nedsat frugtbarhed og nedsat sexlyst. Personer med Klinefelters kan også være udfordret i forhold til at træffe fornuftige valg.

Nu viser et nyt studie, hvad der går galt i det genetiske udtryk i flere af kroppens væv, når personer fødes med et X-kromosom for meget eller for lidt.

Forskerne bag studiet har blandt andet identificeret de gener, der bliver påvirket, når antallet af kønskromosomer ikke passer.

"Vores resultater peger blandt andet på, hvorfor personer med begge syndromer kan have problemer med deres fertilitet. Mange af de identificerede gener giver god mening, når vi ser på, hvordan syndromerne manifesterer sig, men vi mangler fortsat den rygende pistol. Med det her studie har vi fundet skyggen af den rygende pistol," fortæller en af forskerne bag studiet, klinisk professor og overlæge Claus Højbjerg Gravholt fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital.

Forskningen er offentliggjort i Genome Medicine.

Lider også ofte af andre sygdomme

Når personer har et kønskromosom for meget eller for lidt, er der ikke balance i det genetiske udtryk, idet kroppens celler ofte har brug for at få udtrykt gener fra et helt specifikt antal kromosomer.

Er der et kromosom for meget, kan man forestille sig, at det genetiske udtryk af nogle gener bliver for højt, mens man omvendt også godt kan se, at det kan blive for lavt, hvis der mangler et kromosom.

Forskerne bag studiet har i en tidligere undersøgelse vist, at det at mangle eller have et kønskromosom for meget betyder store forandringer i både RNA-udtrykket og DNA-methyleringen i blodet.

RNA-udtrykket er et udtryk for, hvordan generne bliver udtrykt som proteiner i kroppens celler, mens DNA-methylering er et udtryk for tilgængeligheden af generne i arvemassen.

I det nye studie ønskede forskerne at tage undersøgelsen skridtet videre.

"Personer med Turner eller Klinefelters har fire til seks gange forøget risiko for blandt andet udvikling af type 2-diabetes. Faktorer med relevans for risikoen for at udvikle type 2-diabetes kan bedst identificeres i muskler og fedtvæv, og derfor har vi i dette studie lavet en undersøgelse af DNA-methylering og RNA-udtryk i både blod, muskelvæv og fedtvæv fra personer med Turner og Klinefelters samt raske kontroller," forklarer Claus Højbjerg Gravholt.

Forskerne har i deres undersøgelser kortlagt forskelle i det genetiske udtryk blandt 36 personer med Turner syndrom, 22 personer med Klinefelters syndrom, 34 raske kvindelige kontroller og 16 raske mandlige kontroller.

"Det er interessant at observere forskelle, fordi vi gerne vil forstå, hvorfor personer med Turner eller Klinefelters har bestemte karakteristika. Hvorfor har de øget risiko for udvikling af type 2-diabetes, eller hvorfor virker deres testikler eller æggestokke ikke, som de skal? Den viden er vi i dette studie gået på jagt efter i generne," siger Claus Højbjerg Gravholt.

Det genetiske udtryk er forandret forskelligt i de forskellige væv

Resultaterne af studiet viser for det første, at RNA-udtrykket er forandret i blod, muskler og fedtvæv, men at forandringen ikke er ens mellem de tre væv ved de to syndromer.

Ifølge Claus Højbjerg Gravholt betyder det resultat blandt andet, at hvis man vil blive klogere på den genetiske baggrund for udvikling af Turner eller Klinefelters, er det ikke nok at studere genetikken i en blodprøve. Man skal have flere væv med for at få det fulde billede.

Resultatet af undersøgelsen viser også, at rigtig mange af de gener, der sidder på X-kromosomet, er nedreguleret hos personer med Turner syndrom, men opreguleret hos personer med Klinefelters syndrom.

Forskerne identificerede 14 gener, der på tværs af vævene både er opreguleret ved Klinefelters syndrom og nedreguleret ved Turner syndrom.

"Det er måske ikke overraskende, at hvis man mangler et X-kromosom, er det genetiske udtryk nedreguleret, mens det er opreguleret, hvis man har et X-kromosom for meget… Men ingen har vist det før os. Derudover kan vi se, hvilke gener der særligt bliver påvirket, og det giver os en indsigt i sygdomsmekanismerne," forklarer Claus Højbjerg Gravholt.

Disse gener spiller en rolle i de to syndromer

De identificerede gener drejer sig blandt andet om genet KDM6A, der er involveret i methyleringen af DNA’et, og som derfor er en oplagt skurk i forhold til de forskelle i de DNA-methyleringsmønstre, som findes hos personer med enten Turner eller Klinefelters.

KDM6A er også involveret i udvikling af kønsceller, og det kan være forklaringen på den nedsatte fertilitet hos personer med de to syndromer.

Forskerne identificerede også forandringer i udtrykket af genet XIST ved de to syndromer. XIST spiller en afgørende rolle for inaktiveringen af det ene kønskromosom. Derfor er genet også opreguleret ved Klinefelters syndrom og nedreguleret ved Turner syndrom. Genet TSIX spiller den modsatte rolle, og forskerne fandt i studiet, at det også var modsat op-/nedreguleret.

Et tredje identificeret gen er genet SLC16A2, der også er påvirket af tilstedeværelsen af et kønskromosom for meget eller for lidt. Det gen spiller en afgørende rolle i udviklingen af nervesystemet.

Det er velkendt, at personer med både Turner syndrom og Klinefelters syndrom har problemer med de neurokognitive funktioner, så også her giver det mening, at fejlregulering af SLC16A2 spiller en rolle i udviklingen af de særlige karakteristika.

"Mange af generne giver god mening, men vi mangler forsat at lave den direkte kobling fra det at have et kønskromosom for meget eller for lidt til ændringer i det genetiske udtryk til de givne karakteristika hos personer med de to syndromer. Den del mangler vi at kunne bevise uden problemer," siger Claus Højbjerg Gravholt.

Vil lave undersøgelser på ovarier og testikler

Claus Højbjerg Gravholt fortæller, at formentlig mange flere gener end de 14 er involveret i de fænotypiske træk ved de to syndromer, men at forskerne på baggrund af et forholdsvist lille antal forsøgspersoner kun har været i stand til at pege på nogle af de relevante gener.

I fremtidige forsøg håber forskerne derfor at identificere flere gener og også identificere ændringer i genetiske udtryk i flere væv.

Forskerne har blandt andet på tapetet at lave undersøgelser af celler fra indersiden af munden, blæren og fra testikler og ovarier.

"Undersøgelsen af testikler og ovarier kan blandt andet bringe os tættere på en forståelse af, hvorfor personer med Klinefelters syndrom og Turner syndrom har så svært ved at få børn. Det kan også bringe os tættere på en forståelse af, hvad der skal til, for at det kan lade sig gøre," siger Claus Højbjerg Gravholt.

Department of Clinical Medicine is Denmark’s largest health science institute conducting research in almost all medical specialities and hosting a num...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020