I et nyt forskningsprojekt har forskere kortlagt udviklingen af hypothalamus. Kortlægningen giver ny indsigt i de mekanismer, som kan gå galt og føre til udvikling af metaboliske sygdomme, stress, anoreksi, fedme og søvnforstyrrelser.
Hjernen er uden sammenligning kroppens mest komplekse og mystiske organ, kilden til sind, identitet og bevidsthed.
Ud af hjernens mere end 1.200 gram er den blot 4 gram tunge hypothalamus et primært metabolisk kontrolcenter, der gennem udskilning af hormoner regulerer søvn, kropstemperatur, sult, stress, seksualitet og meget mere. Nu har forskere for første gang kortlagt i detaljer, hvordan denne ekstremt komplekse del af hjernen er strikket sammen, og hvordan den udvikler sig i det intrauterine (i livmoderen) og neonatale stadie.
Forskningen afslører overraskende nye ting omkring hjernens udvikling og beskriver, hvordan myriader af celler samler et af de mest komplicerede neurale netværk, så hjernen er klar allerede fra fødslen.
Forskningen afslører også, hvordan fejl i opbygningen af hypothalamus kan føre til udvikling af hormonelle og metaboliske sygdomme samt fedme.
”Det er et gennembrud, at vi kan kortlægge de mange celler i hypothalamus. Det danner en meget mere komplet cellulær værktøjskasse for at studere hormonelle funktioner og endda forskellige metaboliske sygdomme, der kan relateres til hypothalamus,” fortæller en forsker bag det nye studie, professor Tibor Harkany fra Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige og Department of Molecular Neurosciences, Center for Brain Research, Medical University of Vienna, Østrig.
Forskningen er offentliggjort i Nature.
Kortlagt funktion og udvikling af mere end 50.000 ektodermale celler
Forskerne studerede udviklingen af hypothalamus i mus med det meget potente molekylærbiologiske værktøj enkeltcelle RNA-sekventering, hvor de først analyserede cellernes RNA-sammensætning med enkeltcelleresolution i en celleprøve fra hypothalamus fra forskellige fosterstadier og derefter bearbejdede data med supercomputere og separerede cellerne fra hinanden i deres udvikling.
På den måde kunne forskerne udvikle modeller for, hvordan de enkelte celler udvikler sig under fosterdannelsen og til sidst ender i et meget præcist organiseret netværk.
Forskerne kunne for de enkelte celler se, hvad cellernes stamcelleudgangspunkt er (fra stamceller og progenitorceller), hvordan de kommunikerer med omgivelserne i deres udvikling, og dynamikken i hvordan de bliver funktionelle i den færdigudviklede hypothalamus.
”Vi identificerede, hvordan celler kan have samme udgangspunkt, undergå lignende udviklingsstadier, men til sidst differentiere og ende med specifikke funktioner, eksempelvis at regulere udskilningen af et specifik hormon,” forklarer Tibor Harkany.
Forskerne har benyttet metoden til at spore mere end 50.000 hypothalamus-celler fra fosteret ud fra deres funktion, udvikling og oprindelse.
”Det giver os nye muligheder for at identificere nye hormoner, peptider, neurotransmittere og celletyper samt koble dem til udvikling af sygdomme senere i livet,” siger Tibor Harkany.
Sammenholdt data fra mus med sygdomme i mennesker
Efter forskerne havde kortlagt funktionen af de enkelte hypothalamus-celler i mus, stillede de sig det oplagte spørgsmål: er dette også relevant for mennesker?
For at besvare det spørgsmål lavede de genetiske modeller af mus, hvor de ødelagde funktionen af specifikke gener i specifikke celler for at finde ud af, om generne var så vigtige for cellerne, at det kunne føre til sygdom at ødelægge dem.
Derefter sammenholdt de deres fund med data fra et genome-wide association study udført af UK Biobank for at se, om effekten af det ændrede genetiske udtryk (fænotype) i musenes hypothalamus-celler kunne forårsage kendte sygdomme i mennesker.
Konkret identificerede forskerne transskriptionsfaktorerne Onecut2 og Onecut3 som værende involveret i udvikling af fedme, søvnforstyrrelser og posttraumatisk stresssyndrom ved at dysregulere nogle af de kommunikationsveje, der fører til normal og sund cellefunktion i hypothalamus.
Overraskende ny viden om dopaminregulering
Forskerne identificerede også, at de neuroner som indeholder dopamin i hypothalamus, ikke blot er én type celler, men hele ni forskellige typer af celler, der er meget forskellige i deres molekylære sammensætning og udvikling.
Når dopamin er frigivet i blodet, kontrollerer den tilgængeligheden af hormonet prolactin, som spiller en central rolle i at regulere fertilitet og modermælkeproduktion.
I sammenligning med kendte genfejl hos mennesker fandt forskerne, at mutationer i de signalveje, som ultimativt fører til differentieringen af de ni forskellige typer celler som indeholder dopamin, kan være forbundet med udvikling af fedme og et unormalt stressrespons.
”Det peger på, at molekylær heterogenitet i hypothalamus er basis for funktionel heterogenitet, hvilket gør det muligt for os at kortlægge kritiske veje i, hvordan de mange reaktioner, hypothalamus producerer, er orkestreret,” siger Tibor Harkany.
Kan føre til nye former for medicin mod mange sygdomme
Tibor Harkany forudser, at kortlægningen af celletyper i hypothalamus kan føre til bedre forståelse af mange sygdomme og også føre til udvikling af nye former for medicin for mennesker med metaboliske sygdomme.
Det påstås, at mange sygdomme og tilstande har oprindelse i fejl i udviklingen af hypothalamus, fx mange metaboliske sygdomme, stress, anoreksi, fedme og søvnforstyrrelser.
Ofte kender forskerne godt til det netværk af celler, som er årsag til fejlene, men de har ikke tidligere haft mulighed for at gå et skridt længere i at forbinde sygdommene til specifikke defekter og at påpege de molekylære kontakter, som er fejlet under udviklingen af sygdommene.
Nu har forskerne dog et katalog over de specifikke celler og detaljer over deres udvikling og kan bruge denne viden som ressource til at definere nye molekylære mekanismer, som ultimativt fører til sygdom.
”Det betyder, at alle disse molekylære ændringer kan blive til mål, som vi kan ramme med nye generationer af medicin med en selektivitet og effektivitet, som aldrig er set før,” siger Tibor Harkany.
”Molecular design of hypothalamus development” er udgivet i Nature. Hovedforfattere Tibor Harkany og Tomas Hökfelt modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Exploiting cell fate and state switches in the determination of cellular heterogeneity in pancreatic islets for therapeutic benefit”, som deler tekniske og konceptuelle principper med det nuværende projekt, men fokuserer på neuronal styring af beta-celler i bugspytkirtlen og mekanismer ved udvikling af diabetes.
