Uventede løsninger på en af kroppens største udfordringer

Diabetes alene er hvert år årsag til flere dødsfald end de førende smitsomme sygdomme kombineret. Hvis en tilstand er så almindelig blandt mennesker, må man se tilbage i vores evolutionære historie for at forstå årsagerne til denne alarmerende udvikling. Det mener den amerikansk-tyrkiske læge og forsker Gökhan Hotamisligil fra Harvard Medical School.

”Formentlig har hverken fedme eller diabetes været et problem i løbet af evolutionen, og som følge deraf har vores krop et svagt forsvar og en sårbarhed over for de sygdomme. Evolution har givet os en biologisk infrastruktur, der ikke passer til det nuværende kapitel i menneskets historie. Vores mål er at finde de mekanismer, der ligger til grund for de sårbarheder på molekylært niveau, for på den måde at hjælpe folk med at overvinde dem."

Fedtsvulster på størrelse med fodbolde

Gökhan Hotamisligil blev født i Rize, Tyrkiet, og studerede medicin på Ankara University School of Medicine. I begyndelsen af 1990'erne flyttede han til USA for at afslutte sin uddannelse på Harvard Medical School, hvor hans oprindelige interesse skiftede fra neurologi og neurobiologi til stofskifte og metaboliske sygdomme.

"I begyndelsen førte tilfældet mig ind i stofskifteforskningen. Jeg arbejdede med børn med en yderst sjælden sygdom kaldet Proteus syndrom. De børn udviklede store tumorer – nogle endda på størrelse med en fodbold. De er godartede og sammensat af store, men sunde, fedtceller. Min allerførste ide var at bruge de her tumorer til at skabe en evig fedtcellelinje for derved at udvikle en måde at studere dem på.”

Selvom dette projekt i sidste ende ikke lykkedes, så har ideen om at forstå fedtcellernes funktion og deres metabolisme fængslet Gökhan Hotamisligil gennem hele hans karriere. Han indså, at kun meget lidt var kendt om de mekanismer, der ligger til grund for fedtcellers funktion og metabolisme, samt om kroniske metaboliske sygdomme generelt.

Da vi så den manglende viden og forskning, der aktivt undersøger de her spørgsmål, begyndte vi at søge efter de mediatorer i fedtvævet, der bidrager til de metaboliske sygdomme og især fedme. Det resulterede i nogle overraskende fund, der var forbundet med overvægt, betændelse og diabetes, grundlæggende bestanddele i næsten alle metaboliske sygdomme.

Ikke som en forstuvet ankel

Kort efter, i 1995, begyndte Gökhan Hotamisligil i sit eget laboratorium at arbejde med at forstå, hvordan fedme kan fremkalde svære dysfunktioner i kroppen, og måder hvorpå man kan overvinde tilstanden. Hans laboratorium har siden demonstreret relevansen af et usædvanligt betændelsesrespons, som man ser hos mennesker med forringet metabolisme.

I de seneste 25 år har vores arbejde vist, at fedtvævet er et af de mest sofistikerede metaboliske og endokrine organer i kroppen. Det indeholder unikke interaktioner mellem immunsystemet og metabolismen både ved fedme og diabetes, der kan overføres til andre væv. De fund udgør i dag grundlaget for det forskningsfelt, der er blevet døbt immunometabolisme og har ekstraordinær betydning for alle de mest almindelige kroniske metaboliske sygdomme.

Gökhan Hotamisligils opdagelser af fedtvævets endokrine rolle har skabt helt nye modeller for metabolisk kontrol og åbnet for nye muligheder for behandling af flere metaboliske sygdomme. På baggrund af de genetiske beviser, der fastslår betændelsestilstandens væsentlige rolle i metabolisk dysregulering, gik Hotamisligil i slut-90’erne i gang med at identificere immunmediatorer i et forsøg på at finde molekyler, der kunne regulere de kendte metaboliske veje.

"Vi ønskede først at forstå selve immunresponset i et usædvanligt væv - fedtvævet - og søge svar på grundlæggende spørgsmål om, hvordan stofskiftet normalt reguleres. Hvorfor og hvordan udløser de metaboliske udfordringer et unormalt immunrespons? Den type betændelse, der opstår i fedtvævet, er nemlig helt anderledes end den, man ser, hvis man fx forstuver sin ankel."

Jagtede fundamentet

Gökhan Hotamisligil opfandt udtrykket "metaflammation" til at beskrive det metabolisk orkestrerede respons, der ikke forsvandt igen. Et stort gennembrud kom i 2002, da hans gruppe beskrev væsentlige molekylære og immune mekanismer, der ligger til grund for type 2-diabetes.

Vi viste, at aktiviteten af et inflammatorisk enzym kaldet JNK er unormalt forhøjet i fedme, og at dets normalisering forhindrer udviklingen af fedme og forbedrer insulinfølsomheden.

Senere resultater støttede dette fund ved at demonstrere JNK’s rolle i menneskelige sygdomme, herunder en mutation, der aktiverer JNK og forårsager ungdomsdiabetes.

Vi og andre har vist, at enzymet også forstyrrer insulinproduktionen og kan aktiveres af frie fedtsyrer og cytokiner, der spiller en central rolle i reguleringen af immunsystemet.

Det var et stort gennembrud, ikke kun i forhold til at forklare mekanismer for metaflammation i fedme og diabetes, det åbnede også vejen til at forstå de underliggende årsager til andre metaboliske sygdomme. I 2003 blev Gökhan Hotamisligil James S. Simmons Professor ved Harvard University i Department of Genetics and Complex Diseases.

Vi blev fascineret af tanken om, at den metaboliske balance ikke kan forklares af et enkelt molekyle, og begyndte derfor at jagte efter et dybere og bredt mekanisk fundament for metaboliske sygdomme, hvilket resulterede i afgørende resultater få år senere.

Beskytter mod stress

Fokus skiftede nu til et organel kaldet det endoplasmatiske retikulum (ER), et stort rørformet netværk, der findes i alle celler. Dets funktion er at producere proteiner til cellemembraner og at sende dem igennem et slags kvalitetsstyringssystem. Gökhan Hotamisligils gruppe viste imidlertid, at dette organel i forbindelse med fedme og diabetes holder op med at virke ordentligt.

"Dette kraftfulde organel giver op, når det udfordres metabolisk. Vores musemodeller viste, at fedme forårsager stress i ER. Denne stress igangsætter mange sygdomsfremkaldende signalveje, herunder JNK, og det kulminerer i en metabolisk dysregulering. Vi fandt altså, at stress i ER er nøglefaktoren i fedme og type 2-diabetes, hvilket tyder på nye muligheder for at behandle mennesker med disse udbredte kroniske sygdomme."

Resultaterne har stor relevans for mennesker, da de menneskelige systemer ændres på samme måde, og da sjældne mutationer, som påvirker funktionen af ER, giver diabetes hos mennesker.

"Opdagelsen af, at en dysfunktion i ER er central for metaboliske sygdomme, har skabt et nyt paradigme for at forstå fedme og diabetes, og for at overveje om den større klynge af stofskifteproblemer også bør anskues med dette organelbiologi-perspektiv for øje."

Faktisk har Hotamisligils gruppe siden publiceret en række fascinerende opdagelser om denne nye metaboliske forståelse af ER, dets ændringer under metabolisk stress og genopretning af normal funktion ved at bruge medikamenter, hvoraf nogle nu er i kliniske forsøg.

"For nylig viste vi, at et ER-bundet molekyle kaldet Nrf1 tjener som beskytter af cellers metaboliske stabilitet. Det forsvarer altså mod metaboliske udfordringer såsom overskydende kolesterol. Dette var et slående eksempel på tilstedeværelsen af de brede og meget kraftfulde kontrol- og forsvarssystemer i ER, der kan hjælpe os mod metabolisk stress og sygdom."

Uden tegn på metabolisk aldring

Ud over spørgsmålet om, hvordan den enkelte celle bliver dysfunktionel i forbindelse med fedme, diabetes og andre kroniske stofskiftesygdomme, har Gökhan Hotamisligil også interesseret sig for spørgsmålet om, hvordan de organer, der rammes, er forbundet med hinanden for at regulere systemisk metabolisme.

Det fremgik klart af vores arbejde, at fedtvæv, især i forbindelse med fedme og metabolisk dysfunktion, bidrog meget mere til metabolismen gennem interaktioner med andre organer, især leveren og bugspytkirtlen.

Da Gökhan Hotamisligil startede sit laboratorium, blev han fascineret af et fedtsyrebindende molekyle, der findes i fedtvævet, der hedder adipocyte protein 2 (aP2). Senere viste hans laboratorium de immunologiske funktioner i dette molekyle.

"Når aP2 ikke udtrykkes i mus, bliver de meget overraskende beskyttet mod insulinresistens og diabetes, selv når de er svært overvægtige på grund af kost- eller genetiske indgreb. Vi fandt ud af, at deres generelle metaboliske sundhed under disse betingelser blev opretholdt hele deres liv. De udviklede hverken metaflammation, fedtsygdom, aterosklerose eller astma."

Selv om disse mus ikke levede længere end deres søskende med proteinet, var de metabolisk sunde og viste ingen tegn på metabolisk aldring, lige så længe de levede.

De beholder deres pels, og den skinner. Men vi ved stadig ikke, præcis hvordan de forbliver fri for inflammation og fri for metabolisk sygdom i så lang tid. Det er et meget interessant og vigtigt spørgsmål.

Livstruende ændringer

Selv om man antog, at aP2 primært virkede i fedtvævet, hvor det blev fundet første gang, så Hotamisligils gruppe dramatiske effekter i mange andre organer, når de blokerede proteinet. Endnu en gang hjalp et tilfælde med at forklare dette fænomen.

"Efter årtiers arbejde forstod vi, at aP2 i stedet for at være et intracellulært protein faktisk er et nyt hormon, der skaber en kommunikation mellem fedtvæv, lever og bugspytkirtlen - et postulat, jeg faktisk fremsatte i mine allerførste år på Harvard."

Gökhan Hotamisligil iværksatte hurtigt samarbejder og testede, om det cirkulerende aP2 var den egentlige synder i metaboliske sygdomme. Som antaget var aP2 faktisk forhøjet i mennesker med metaboliske sygdomme, herunder fedme, diabetes, fedtsygdom og kardiovaskulær sygdom.

"I de efterfølgende studier rundt om i verden blev der fundet mennesker med ændringer i aP2-genet. De viste sig at være beskyttet mod hjerte-kar-sygdomme og diabetes ligesom musene i vores laboratorium. Disse resultater åbner derfor for en mulighed for terapeutisk behandling af aP2 og for at bekæmpe de livstruende metaboliske ændringer."

En af de største trusler

For nylig har Gökhan Hotamisligils laboratorium udviklet antistoffer, der retter sig mod aP2 og delvist blokerer dets funktion i blodet. Resultaterne af denne enkle intervention var meget opmuntrende: Selv om musene var overvægtige, var leveren hos dem så sund som dem fra unge og magre mus, og de dyr, der blev behandlet med antistofferne, havde ikke længere diabetes.”

Det næste skridt er at undersøge, om den samme strategi kan anvendes som en terapi for diabetes og andre metaboliske sygdomme hos mennesker. Udsigten til en kommende terapeutisk behandling er derfor stor, men der er stadig spørgsmål vedrørende kommunikation mellem organer og organellers dysfunktion, der presser sig på.

Med sit store engagement i at afdække kernen i metabolisk regulering har Gökhan Hotamisligil transformeret feltet og skabt nye modeller, der er centrale for sundhed og sygdom generelt og især diabetes. Hans utrættelige søgen efter en dybere forståelse af, hvordan kroppen reguleres under metabolisk stress, og hans drøm om at bidrage til menneskers sundhed har gjort ham til en efterspurgt samarbejdspartner.

Generelt er kroppens forsvar mod mangel på mad, ikke overskud af det. Derfor har evolutionen udviklet effektive mekanismer i kroppen til at modvirke sult og hypoglykæmi, mens forsvar mod overskydende mad har været unødvendigt evolutionært eller har været begrænset til kort varighed, da det dengang har været en sjældenhed.

I dag, med konstant adgang til mad, ændringer i livsstil og øget levetid, er den evolutionære udvikling af forsvar mod sult ikke længere nødvendig.

Faktisk er nogle af disse systemer blevet til ulempe for os, og resultatet er fremkomsten af en af de største trusler mod menneskers sundhed. Derfor må vi lære at håndtere disse sårbarheder for at bekæmpe den metaboliske epidemi, da vi jo ikke kan vente millioner af år på de kommende evolutionære forandringer.

J.S. Simmons Professor of Genetics and Metabolism Gökhan Hotamisligil modtager EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence 2018 på 6 millioner kroner for sit enestående bidrag til en større forståelse af diabetes.