EN / DA
Sygdom og behandling

Danske forskere udvikler ny form for immunterapi

Danske forskere har fundet en ny måde at udvikle immunterapi mod kræft på. I modsætning til de nuværende former for immunterapi, som kun virker på cirka halvdelen af personerne med nogle former for kræft, kan den nye form for immunterapi muligvis virke på alle kræftformer.

Immunterapi har revolutioneret kræftbehandling i de seneste mange år og reddet utroligt mange menneskeliv. Alligevel har de nuværende former for immunterapi nogle begrænsninger: for eksempel, de virker kun på cirka halvdelen af personerne med nogle former for kræft.

En ny form for immunterapi, som forskere fra Aarhus Universitet har udviklet og patenteret, kan muligvis revolutionere immunterapien endnu en gang. I hvert fald viser forsøg på mus, at denne nye form ikke kun virker mod de former for kræft, som kan behandles med immunterapi i dag, men også mod de former, som ikke kan.

”Vores behandling adskiller sig fra nuværende kliniske immunterapibehandlinger, som bruger T-celler til at booste immunresponsen. Det virker rigtig godt på mange personer med kræft, men ikke på alle. I stedet for direkte at booste T-cellerne, som dræber tumorer, fjerner vi den bremseklods, som ligger naturligt i immunforsvaret, og det giver et voldsomt immunrespons mod kræft,” fortæller førsteforfatteren, adjunkt Anders Etzerodt fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.

Forskningsresultatet er for nylig offentliggjort i Journal of Experimental Medicine.

Tumorer udnytter kroppens immunforsvar til egen fordel

Hvordan virker immunforsvaret?

Immunforsvaret er opbygget af en masse celler, og i denne sammenhæng er makrofagerne de mest interessante. Der findes mange slags makrofager. Nogle er en del af immunresponsen til kræft, men langt de fleste udnyttes af tumorer til deres egen fordel.

Nogle makrofager får tumorer til at vokse ved at hjælpe med at danne nye blodkar til at forsyne tumoren med næringsstoffer, og nogle makrofager undertrykker immunforsvaret, så det ikke går amok på kræftcellerne.

Det nye forskningsprojekt fokuserede om de sidste makrofager, som kaldes immunundertrykkende makrofager.

”Tumorer udnytter de immunundertrykkende makrofager til at lukke ned for immunforsvaret og på den måde sætte kroppens forsvarsværn ud af spillet,” forklarer Anders Etzerodt.

Specifikke makrofager undertrykker immunrespons på kræft

Specielt de immunundertrykkende makrofager, som har antigenet CD163 på overfladen (CD163+ makrofager), er problematiske for personer med kræft.

CD163+ makrofager findes ved mange forskellige kræftformer, inklusive hudkræft, lungekræft, tarmkræft og kræft i bugspytkirtlen, og jo flere CD163+ makrofager en person har i tumorerne, des mindre er personens chancer for at overleve kræft.

Anders Etzerodts forskningsarbejde med mus viser, at CD163+ makrofager holder immunforsvaret fra at angribe tumorerne, og uanset hvad læger immunterapeutisk forsøger at behandle personerne med, så hjælper det ikke.

Udvikler nanopartikler til at trænge ind i tumorer og deaktiverer makrofager

Anders Etzerodt har sammen med sine kollegaer udviklet nanopartikler, der har antistoffer mod netop CD163 på overfladen.

Nanopartiklerne er lipid-partikler, der er så små, at de kan trænge fra blodbanen ind i tumorvævet. Dog er de samtidig store nok, at de ikke kan trænge ind i raskt væv. I tumorer er vævet derimod mere permeabelt, fordi tumorerne skal bruge mange næringsstoffer for at vokse.

Efter nanopartiklerne først er kommet ind i tumorvævet, sætter de sig fast på CD163+ makrofagerne og deaktiverer dem.

”Det er en meget målrettet måde at ramme nogle specifikke makrofager, som spiller en rolle i at udvikle kræft. Andre forskere har forsøgt at slå alle makrofagerne ned, men så rammer de også dem, som er nødvendige for en god immunrespons, også mod kræft, og så bliver tumorcellerne ikke slået ihjel,” forklarer Anders Etzerodt.

Mus slået ihjel, fordi de levede for længe

Anders Etzerodt har sammen med sine kollegaer afprøvet deres anti-CD163-immunterapi på mus med hudkræft, kræft i bugspytkirtlen og kræft i æggestokkene.

Resultatet af forsøgene viser, at immunterapien i alle tilfælde kan få tumorerne til at blive mindre, også i de kræftformer, hvor behandlinger med de traditionelle former for immunterapi, checkpoint-hæmmere, ikke virker.

Hos musene, der havde kræft i bugspytkirtlen, var resultatet faktisk så overbevisende, at mus, som normalt kun lever i 10 uger, levede i 20 uger, hvorefter forskerne var nødt til at aflive dem, fordi forskerne ikke havde tilladelse til at udføre forsøg, der gik ud over det dobbelte af musenes forventede levetid.

”Efter 20 uger var ingen af musene blevet dårligere. Det er et meget overbevisende resultat,” fortæller Anders Etzerodt.

Som at fjerne bremserne på bilen

Yderligere undersøgelser af musene viste, hvad der præcist foregik ved behandlingen.

Efter tumorerne havde fået ødelagt CD163+ makrofagerne, blev det immunundertrykkende respons deaktiveret med det resultat, at mange monocytter trængte inde i tumorerne.

Monocytterne har potentialet til at udvikle sig til en række makrofagtyper, herunder dem som hjælper til at slå kræftceller ihjel.

Derudover fandt forskerne også, at tumorvævet blev fyldt med en masse T-celler, der driver kroppens antitumorforsvar. Specifikt cellerne, som hedder CD8 T-celler, frigiver en masse stoffer, som slår tumorceller ihjel, og dem kom der mange af i tumorerne.

”De makrofager, som vi sætter ud af spiller, har den rolle, at de undertrykker mange processer i immunsystemet, der normalt slår tumorer ned. At sætte makrofagerne ud af spillet er som at fjerne bremserne på en bil. Det gør, at immunforsvaret kører derudaf med fuld fart, indtil der ikke er flere tumorceller at slå ihjel,” siger Anders Etzerodt.

Anders Etzerodt håber på, at han kan fortsætte med at udvikle den nye form for immunterapi. Lige nu kræver det dog nogle investorer for at komme videre i processen, men forskerne er i færd med at finde de rigtige samarbejdspartnere.

Specific targeting of CD163+ TAMs mobilizes inflammatory monocytes and promotes T cell–mediated tumor regression” er udgivet i Journal of Experimental Medicine. Anders Etzerodt modtog i 2014 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Investigation into the role and use of CD163 as a therapeutic target in tumor-associated macrophages”.

Anders Etzerodt
PhD, Assistant Professor
Tumor-associated macrophages (TAMs) play critical roles in tumor progression but are also capable of contributing to antitumor immunity. Recent studies have revealed an unprecedented heterogeneity among TAMs in both human cancer and experimental models. Nevertheless, we still understand little about the contribution of different TAM subsets to tumor progression. Here, we demonstrate that CD163-expressing TAMs specifically maintain immune suppression in an experimental model of melanoma that is resistant to anti-PD-1 checkpoint therapy. Specific depletion of the CD163+ macrophages results in a massive infiltration of activated T cells and tumor regression. Importantly, the infiltration of cytotoxic T cells was accompanied by the mobilization of inflammatory monocytes that significantly contributed to tumor regression. Thus, the specific targeting of CD163+ TAMs reeducates the tumor immune microenvironment and promotes both myeloid and T cell-mediated antitumor immunity, illustrating the importance of selective targeting of tumor-associated myeloid cells in a therapeutic context.