Ny forskning kan forhindre pludselig, uventet død hos børn og unge

Sygdom og behandling 19. mar 2021 4 min Clinical Professor Henrik Kjærulf Jensen Skrevet af Morten Busch

Hjertesygdomme har været den hyppigste dødsårsag globalt i de sidste 20 år. Næsten hvert 6. dødsfald skyldes en hjertesygdom, og 1 ud af 100 mennesker lever med en arvelig hjertesygdom. I de senere år har genteknologi skabt ny indsigt i årsagerne. Et helt nyt studie har nu vist, at genændringer i koden for en receptor i hjertemusklens celler øger risikoen for udvikling af hjertestop. Det nye fund gør det muligt at screene børn, der kan have arvet ændringen, og redde dem via medicinsk behandling eller en specialiseret pacemaker.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Mange kender sorgen, når man har mistet en af sine kære. Når det er et barn eller ungt menneske, der af uforklarlige årsager er gået bort, er denne følelse ofte endnu mere tom og uforløst end ellers. Pludselig, uventet død hos børn og unge rammer desværre stadig mange forældre og pårørende. Nu har forskere i et stort internationalt samarbejde påvist en ny genetisk årsag til udvikling af en type hjertestop, der rammer unge mennesker – og ofte med døden til følge.

”Vi har vist, at bestemte genændringer, som mister/taber funktionen af hjertets såkaldte RyR2-receptor, kan føre til en arvelig hjertesygdom, CRDS (Ryanodin recepter calcium release deficiency syndrom), der kan forårsage en farlig hjerterytmeforstyrrelse. Selv om en diagnose kræver avancerede undersøgelser, betyder det, at vi kan screene børn, der kan have arvet ændringen. Selvom ændringen ikke er lig en dødsdom, kan vi tilbyde dem medicinsk behandling eller en avanceret pacemaker, kaldet en ICD (implanterbar cardioverter defibrillator),” fortæller klinisk professor og overlæge Henrik Kjærulf Jensen fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og Hjerteafdelingen på Aarhus Universitetshospital.

Stærk sammenhæng

Katekolaminerg Polymorf Ventrikulær Takykardi – forkortet CPVT – er en arvelig hjertesygdom, der ved anstrengelse eller stress kan forårsage de farlige hjerterytmeforstyrrelser, der skyldes ændringer i funktionen af hjertets ryanodinreceptor (RyR2), som styrer niveauet af calcium-ioner i hjertemusklens celler og derfor har betydning for hjertets evne til at trække sig sammen. Man kender allerede til genetiske ændringer, der kan øge RYR2's funktion. Problemet har været ændringer, der sænker den.

”Forøgelsen af RYR2's funktion har man kunnet teste for ved anstregelsestest, hvor vi måler EKG-mønstre under træning på cykel eller løbebånd. Vi er dog blevet opmærksomme fra mennesker, der har overlevet hjertestop, at en del af dem har en formindsket RYR2-funktion, men vi fandt ikke sådanne EKG-mønstre i cykeltesten. Vi besluttede os derfor for at se, om vi kunne finde et genetisk mønster hos dem,” forklarer Henrik Kjærulf Jensen.

Det store internationale forskerteam under ledelse af Professor Wayne Chen fra Department of Physiology and Pharmacology på University of Calgary, Canada udførte derfor kliniske test som fx elektrisk hjertestimulation og genetiske test af personer, der havde overlevet pludseligt hjertestop og samtidig havde en genændring, der sænkede aktiviteten af RyR2.

”På den måde fandt vi frem til 6 familier af den type ændringer, og da vi undersøgte dem, viste der sig at være en stærk sammenhæng mellem ændringen og risikoen for udvikling af hjertestop og pludselig uventet død, som blev udløst – uden at personen havde været udsat for hverken fysisk anstrengelse eller følelsesmæssig stress,” uddyber Henrik Kjærulf Jensen.

Kan forhindre hjerteforstyrrelserne

Forskerne udviklede derefter mus med samme gendefekter for at undersøge genændringernes effekter på hjertet, og også musene fik de samme hjertemæssige udfordringer, som man så hos mennesker. Derfor har man nu en musemodel, som man fremadrettet kan benyttes som testsystem til at karakterisere andre ændringer, som hæmmer hjertets RyR2-receptor hos mennesker.

”På den måde kan vi også kunstigt fremkalde en farlig hjerterytmeforstyrrelse hos mus og se, om der er nogle karakteristiske elektrofysiologiske mønstre, som går igen, og som kan bruges til at identificere de livstruende hjerteforstyrrelser,” siger Henrik Kjærulf Jensen.

Derefter viste forskerne også, at behandling med stofferne kinidin and flecainid faktisk kunne forhindre udviklingen af farlig hjerterytmeforstyrrelserne under den elektrofysiologiske undersøgelse – i hvert fald hos musene.

”Kinidin er umiddelbart et medikament, vi sjældent bruger hos mennesker, men det viser os, hvilke mekanismer der er i spil hos musene, samt at det kan lade sig gøre at afhjælpe dem. Flecainid er en behandlingsmulighed, som vi benytter til behandling af klassisk CPVT (øget funktion af RYR2), og til mennesker har vi også velafprøvede beta-blokkere, og så er der også den mulighed at få indopereret en såkaldt ICD (implanterbar cardioverter defibrillator, red), der er en avanceret form for pacemaker, som sikrer mod hjertestoppene,” forklarer Henrik Kjærulf Jensen.

Giver det bedste beslutningsgrundlag

Med studiet har forskerne således både forklaret og fundet mekanismerne bag et indtil nu ukendt syndrom forbundet med pludselig, uventet hjertedød, udviklet en mulig invasiv elektrofysiologisk test og påvist mulige medicinske behandlingsmuligheder. Det er netop den kombination af grundforskning og klinisk forskning, der er fokus for Henrik Kjærulf Jensen og hans samarbejdspartnere og forskningsgruppe.

”Det hele starter ved, at vi undersøger hjerterne i zebrafisk-fostre ved hjælp af CRISPR-Cas9-teknologi – en teknik, der tillader forskerne at klippe, udskifte og tilføje gener. Da fiskene er gennemsigtige, kan vi faktisk observere hjerteændringer direkte men også tage elektrokardiodiagrammer (EKG), så vi bruger fiskene til at undersøge effekten af særlige genændringer, inden vi går videre til at til at vurdere og undersøge virkningerne hos mennesker,” fortæller Henrik Kjærulf Jensen.

Hovedformålet med projekterne er i sidste ende at reducere risikoen og dermed tragedien ved pludselig, uventet hjertedød.

”Det gør vi både ved at optimere diagnosticering og behandling af patienter med arvelig hjertesygdom. Det betyder, at vi i fremtiden hos børn af forældre med en arvelig hjertesygdom vil kunne stille en langt bedre klinisk og molekylær genetisk diagnose for på den måde at skabe en behandling, der er skræddersyet til den enkelte,” siger Henrik Kjærulf Jensen.

Det kaldes i fagkredse præcisionsmedicin eller personlig medicin og vil give læger og forældre mulighed for at træffe langt mere kvalificerede valg om, hvordan man skal behandle børn og unge.

”Det er jo ikke alle, der bliver ramt på samme måde af de samme genændringer, og det er heller ikke alle, der har det på samme måde med at leve med risiko. Det er lidt ligesom, når man tegner en forsikring eller vælger at cykle med eller uden cykelhjelm. Med de nye studier giver vi dem muligheden for at vælge mellem de bedste muligheder, hvad enten det er medicin, pacemaker eller slet ingenting,” slutter Henrik Kjærulf Jensen.

Cardiac ryanodine receptor calcium release deficiency syndrome” er udgivet i Science Translational Medicine. Henrik Kjærulf Jensen modtog i 2018 økonomisk støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet ”Preventing deaths in inherited heart disease by improving clinical and molecular genetic diagnosis” og i 2020 til “New perspectives in genetically reduced function of an anion exchanger as a novel mechanism of short QT syndrome”.

Department of Clinical Medicine is Denmark’s largest health science institute conducting research in almost all medical specialities and hosting a num...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020