Cystisk fibrose er en invaliderende og arvelig lungesygdom. Langt de fleste med sygdommen rammes af en permanent bakteriel lungeinfektion – ofte med døden til følge. Forskere har nu afsløret et af bakteriernes mulige forsvarssystemer. Bakterierne kan potentielt forgifte sig selv til at gå i dvale og dermed overleve antibiotika. Ved at forstå systemet kan forskerne udvikle en ny type våben mod bakterielle infektioner.
Antibiotika-resistens er, ifølge blandt andet WHO, en af de største trusler mod verdenssundheden. Problemet opstår ofte, fordi en lille gruppe af bakterier kan overlever behandling, formerer sig på ny og over tid udvikler resistens. Nu er forskere kommet tættere på at forstå, hvordan bakterier kan tolerere antibiotika. Ved at undersøge bakterieprøver hos cystisk fibrose-patienter igennem 10 år, har de fundet en række gener, der potentielt hjælper bakterier til at tolerere behandlinger.
”Vi fandt flere gener som med stor sandsynlighed udgør såkaldte toxin-antitoxin-systemer hos bakterierne. De gør blandt andet, at bakterierne under stress forgifter sig selv og går ind i en dvaletilstand, hvilket gør at de overlever antibiotikabehandlingen. De indeholder samtidig modgiften, som de frigiver når faren er drevet over,” forklarer Sandra Breum Andersen, der er post.doc ved NYU Langone Medical Center, New York City.
Selvom forskerne endnu ikke har testet systemerne i laboratoriet, ved de allerede fra andre bakterier, at toxin-antitoxin-systemer har stor betydning for antibiotika tolerance. Og hvis systemerne viser sig at være funktionelle i cystisk fibrose-bakterier, kan det bidrage til at forklare, hvorfor man aldrig rigtig får helt ram på dem. Når antibiotikabehandlingen er ophørt, virker deres modgift og dermed vågner de op igen.
Ideelle forhold for bakterier
De bakterier, som forskerne har undersøgt er de ellers normalt harmløse Pseudomonas aeruginosa, som ikke-syge mennesker er immune overfor. Personer med cystisk fibrose har dog en genfejl, der gør, at salttransporten ind og ud af kroppens celler ikke fungerer normalt. Det betyder, at sekretet fra slimproducerende kirtler bliver sejt og tyktflydende og det er et ideelt miljø for bakterieinfektioner.
”Stort set alle patienter med cystisk fibrose får infektioner med Pseudomonas aeruginosa, og selv om opblomstringer af bakterierne kan slås ned med antibiotika, kommer de næsten altid igen. Vi besluttede os derfor for at følge bakterierne hos de samme patienter over en årrække for at se, hvordan de udvikler sig," siger Sandra Breum Andersen.
Forskerne har undersøgt bakterier fra i alt 33 patienter. Ved at sammenligne bakteriernes udvikling henover årene og på tværs af de forskellige bakteriestammer lykkedes det at finde 26 forskellige potentielle toxin-antitoxin-systemer. 4 af dem var særligt interessante.
”Mens mange af systemerne findes på formodede ”mobile” elementer, der er små DNA-stykker, der kan udveksles imellem bakterier, så findes de 4 af dem i kerne-genomet som er bevaret i bakteriestammerne hos alle 33 patienter. Det tyder på, at netop de 4 systemer kan have en væsentlig betydning.”
Kampen om overtaget
Generne for de 4 bakterielle toxin-antitoxin-systemer fra patienterne med cystisk fibrose ser også ud til at være bevaret i andre bakterier. Det tyder på, at disse systemer oprindeligt var mobile men at Pseudomonas har adopteret og integreret dem i deres genetiske repertoire.
”Forskning i toxin-antitoxin systemer i forhold til antibiotika tolerance er et felt i hurtig udvikling. Hvis vi på en eller måde kan undgå af den lille gruppe af bakterier går i dvale eller måske kan få dem ud af dvaletilstanden igen, kan vi benytte det sammen med traditionel antibiotikabehandling. På den måde kan vi måske igen få overtaget mod nogle af bakterierne.”
Selv om cystisk fibrose er en sjælden sygdom, kan de nye forskningsresultater således fåstor betydning i andre sammenhænge. Samtidig er sygdommen i forskningssammenhæng en modelsygdom, da det er et velkendt og tydeligt eksempel på en genetisk defekt, der har betydning for mange af kroppens organer på samme tid. De nye resultater er da også kun et skridt på vejen for forskerne.
”Vi er allerede i fuld gang med at undersøge disse systemer nærmere, allerførst ved at få bekræftet med eksperimenter, at de rent faktisk er toxin-antitoxin systemer. Vi vil gerne se, om bakterierne med tiden bliver bedre til at gå i dvaletilstand jo længere de har været i patienternes lunger.”
Samtidig vil forskerne se, om nogle af generne for toxin-antitoxin-systemerne bliver op- eller nedreguleret i forbindelse med antibiotikabehandling.
”Hvis vi kan forstå de her ting, kan vi potentielt stå med en viden, der kan gøre os bedre til at bekæmpe bakterielle infektoner, der ikke kan slås ned af antibiotika," slutter Sandra Breum Andersen
Artiklen ”Diversity, Prevalence, and Longitudinal Occurrence of Type II Toxin-Antitoxin Systems of Pseudomonas aeruginosa Infecting Cystic Fibrosis Lungs” er publiceret i Frontiers in Microbiology. En af artiklens hovedforfattere Sandra Breum Andersen modtog i 2016 et Novo Nordisk Foundation Postdoc fellowship for research abroad. Flere af artiklens forfattere (Professor Søren Molin og Professor Helle Krogh Johansen) er tilknyttet Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability.
