Genetisk variant bringer leverramte i farezonen

Sygdom og behandling 2. mar 2021 3 min Postdoctoral Fellow Panu Luukkonen Skrevet af Morten Busch

Andelen af leversyge stiger støt i disse år i takt med, at andelen af svært overvægtige stiger. Leversygdom tegner sig i dag for cirka to millioner dødsfald om året på verdensplan af sygdomme som skrumpelever og leverkræft. I et nyt studium er det lykkedes forskere at spotte en helt specifik genetisk variant, der fordobler risikoen for at dø af leversygdom. Ved at screene mennesker med en høj risiko for leversygdom for denne genetiske variant kan man derfor identificere mennesker i særlig fare for at dø af leversygdom og motivere dem til at ændre livsstil.

Interesseret i Sygdom og behandling? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Leveren er ikke kun kroppens største, men også et af de vigtigste organer. Den påvirker samtlige andre organer og har et væld af funktioner, der opretholder kroppens indre balance. Derfor er sygdom i leveren altid alvorlig og årsag til mange dødsfald. Desværre er leversygdomme efterhånden også så udbredte, at det kan være vanskeligt at forudsige, hvem der vil dø af deres sygdom. Da forskere faldt over et studie af risikofaktorer, der stred mod det gældende dogme, besluttede de sig for at undersøge det nærmere.

”Det drejede sig om en kendt genetisk variant, der skaber mangel på proteinet alpha-1-antitrypsin (AAT). Ifølge det nuværende dogme skal man arve fejlen fra både sin far og mor for at øge risikoen for alvorlige komplikationer fra leversygdomme, men det viser sig nu, at hvis bare man har fejl i den ene kopi af genet, er denne risiko fordoblet,” forklarer hovedforfatter Panu K. Luukkonen, Postdoctoral Fellow, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Yale University, New Haven, CT, USA.

Hvis man samtidig er svært overvægtig, er man i endnu større fare for at dø af leverkræft eller andre leversygdomme. 

Den viden kan redde menneskeliv, fordi den kan hjælpe læger til at finde mennesker med høj risiko, før sygdommen skrider frem. Endvidere vil mennesker med denne genetisk variant have en endnu større motivation for at omlægge deres livsstil og dermed forlænge deres liv.

Tre gange så stor risiko for svært overvægtige

Proteinet AAT, som studiet drejer sig om, er en såkaldt proteasehæmmer, der normalt sørger for at neutralisere enzymet elastase, hvilket fører til nedbrydning af bindevævet i kroppens organer. Alfa-1-antitrypsinmangel er en arvelig genfejl hos 1 ud af 1500 børn med alvorlig sygdom i lunger og lever som følge. Men forskere har troet, at sygdommen kun opstår, hvis der er variationer i genet på begge strenge på ens kromosomer.

”Det har hidtil været dogmet, så da Karim Hamesch og Carolin Schneider offentliggjorde et studie, der antydede noget andet, besluttede vi os for at undersøge det grundigere. I deres studie havde de målt på, hvordan leveren hos mennesker med kun en rask kopi blev påvirket her og nu, men deres studie undersøgte ikke, hvorvidt den effekt havde skadelige virkninger på lang sigt,” siger Panu K. Luukkonen.

Panu K. Luukkonen vidste, at hans kollegaer i Helsinki havde adgang til en stor befolkningskohorte med langsigtet opfølgning, så selv om han i øjeblikket studerer ikke-alkoholisk fedtleversygdom i USA, besluttede han sig for sammen med Fredrik Åberg på Helsinki Universitetshospital og University of Helsinki og Veikko Salomaa på Finnish Institute for Health and Welfare at undersøge sagen.

”Her studerede vi sammenhængen mellem genvarianten og kliniske leverrelaterede sygdomme i den store finske befolkningskohorte FINRISK, som vi kunne sammenholde med hospitalsindlæggelser, kræft og død i de nationale registre, og resultatet var både overbevisende og overraskende. Risikoen for et alvorligt forløb med kræft og død til følge blev fordoblet, og for den gruppe med en kopi af den genetiske variant, der også havde et BMI over 30, var risikoen tredoblet,” fortæller Panu K. Luukkonen.

På jagt efter mekanismer

Overordnet set viser de nye data altså, at blot en kopi af det defekte gen øger risikoen for leversygdom markant, men da forekomsten af den genetiske variant er lav, giver det kun dårligt mening at lede efter den i den generelle befolkning, da det kræver en tidskrævende og dyr genetisk screening. Folk med høj risiko for leversygdom, hvoraf en del må formodes at skyldes netop denne genetiske variant, bør screenes, mener Panu K. Lukkonen.

”Da virkningen af den genetiske variant ser ud til at være modificeret markant af svær overvægt, er det vigtigt, at læger kan rådgive personer med leverproblemer og understrege vigtigheden af livsstilsændring, hvis man vil undgå de alvorlige konsekvenser ved at lade være,” siger han.

Selv om Panu K. Lukkonen selv til daglig forsker indenfor et lidt andet felt, nemlig genfejl forbundet med den meget udbredte ikke-alkoholisk fedtleversygdom, er de nye resultater langtfra irrelevante for hans forskning. Lidelsen dækker over en række tilstande, der alle forårsaget af ophobning af fedt i leveren, og den ses normalt hos mennesker, der netop er overvægtige.

”Vi har allerede karakteriseret en håndfuld gener, som er forbundet med ikke-alkoholisk fedtleversygdom, og i takt med at vi finder flere, håber vi også at blive klogere på mekanismerne. Hvorfor er det, at disse genetiske variationer, ligesom det nye tilfælde med alpha-1-antitrypsin, giver de her svære leverproblemer, og hvordan er sammenhængen med kost, overvægt og fx alkohol? Vi er nødt til at blive klogere på det, før vi kan finde og hjælpe de mennesker, der bliver hårdest ramt og dør af disse leverlidelser,” siger Panu K. Luukkonen.

The Pi*MZ allele in alpha-1 antitrypsin increases liver-related outcomes in a population-based study” er udgivet i Gastroenterology. Panu K. Luukkonen modtog i 2019 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Heterogeneity of Non-alcoholic Fatty Liver Disease in Humans”.

The Department of Internal Medicine at Yale is among the nation's premier departments, bringing together an elite cadre of clinicians, investigators a...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020