Oversete antioxidanter slukker kroppens syge kraftværker

Videnskabelige nybrud 22. jan 2021 3 min Group Leader Giuseppe Filomeni Skrevet af Morten Busch

Det er cellernes kraftværker – mitokondrierne - der skaber den energi, der driver menneskekroppens fantastiske maskineri. Processerne skaber reaktive molekyler, der er nødvendige men også kan skade kroppens strukturer og føre til alvorlige sygdomme. Forskere har nu fundet en hidtil overset type af antioxidanter, der kan fjerne mitokondrie-kraftværker ude af kontrol. Håbet er, at den nye viden kan bruges til behandling af kræftsygdomme og den sjældne immunsygdom ataxia-telangiectasia.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Små, energirige molekyleblokke, der er essentielle for at opretholde vitale processer i cellen, spys på samlebånd ud fra cellernes mitokondrier. Produktionen af ATP-molekyler foregår oftest kontrolleret, men fra tid til anden opstår små, reaktive biprodukter, såkaldte reaktive iltmolekyler. De fungerer som vigtige signalmolekyler i cellen, men kan samtidig udrette uoprettelig skade i cellens biomolekyler, såsom DNA, proteiner og fedtstoffer, og føre til alvorlige sygdomme som fx kræft. For at kontrollere balancen er cellen udstyret med en del kontrolmekanismer. Forskere har nu afsløret en ny.

”Hidtil har fokus primært været på at finde stoffer, der kan neutralisere nogle af de reaktive iltmolekyler. Vi har nu fundet en mekanisme, med hvilken cellen kan kassere cellens kraftværker, mitokondrierne, hvis de producerer for mange reaktive iltmolekyler. Vi kan samtidig se, at hvis mekanismen er ude af funktion, fører det til en ubalance, der kan bidrage til at forklare, hvad vi ser ved fx kræftsygdomme. Hvis vi kan lære at kontrollere den mekanisme, kan vi derfor måske også hjælpe til at forebygge eller helbrede kræft,” forklarer gruppeleder ved Kræftens Bekæmpelse Giuseppe Filomeni.

Et overraskende link

Forskerne har gennem en længere årrække interesseret sig for den selektive proces i cellen, der er kendt som mitofagi, hvormed cellen kan fjerne beskadigede eller udbrændte mitokondrier. Man har vidst, at processen aktiveres af forskellige eksterne stimuli og spiller en vigtig rolle i cellens forebyggelse af en overproduktion af de reaktive iltmolekyler, der ofte skyldes dysfunktionelle mitokondrier og som kan føre alvorlige sygdomme med sig. Hvordan processen reguleres, skal stadig belyses fuldt ud.

”For et par år lykkedes det os at komme et skridt nærmere, da vi fandt frem til, at mitokondriernes metabolisme bl.a. reguleres ved, at der sættes små mærker - såkaldte NO-modifikationer - på bestemte proteiner. De her mærker fører til, at cellerne aldres og ultimativt dør, hvis de ikke kontrolleres. Vi fandt samtidig et enzym, GSNOR, der ved at fjerne disse NO-modifkationer igangsætter mitofagi og eliminerer defekte mitokondrie-kraftværker og genskaber samtidig balancen i cellen,” fortæller Giuseppe Filomeni.

Ved at eliminere defekte kraftværker beskytter GSNOR cellen mod skadelige virkninger af de reaktive iltradikaler fra mitokrondrier, der er løbet løbsk. Selvom fundet bragte forskerne lidt tættere på en forståelse af, hvordan mitofagi overordnet reguleres, forstod de stadig ikke detaljerne i reguleringen, og uden den ville det være svært at finde metoder der ved hjælp af fx medicin kan genoprette balancen i fx kræftceller. Det næste spor ved opstod lidt at et tilfælde.

”Vi var egentlig i gang med at undersøge en anden type af mekanisme, hvor vi prøvede at påvirke celler ved hjælp af et reaktivt iltmolekyle, hydrogenperioxid - også kendt som brintoverilte – da vi lagde mærke til at det også påvirkede aktiviteten af GSNOR-enzymet, og det bragte os på sporet af en helt ny aktiveringsmekanisme og dermed også et link til en helt anden sygdom,” siger Giuseppe Filomeni.

Bodybuilder-kur

Sygdommen var ataksi–telangiectasia-syndrom eller blot Louis-Bars syndrom. Det er en sjælden, neurodegenerativ lidelse, der forårsager alvorlige handicap i hjerne, immunsystem (hovedsaglig specifikke populationer af T-celler) og stærkt forøget risiko for kræft. Og sygdommen skyldes et fejl i enzymet ATM, som forskerne nu pludselig ved en tilfældighed kunne linke til fjernelsen af de defekte mitokondrier. Dermed havde de fundet en helt ny type antioxidant.

”Hvis vi fjernede GSNOR i dyremodeller, kunne vi både konstatere de samme problemer i immunsystem som hos patienter med ataksi, samtidig med, at musenes T-celler ikke længere kunne udføre mitofagi og rydde op i dysfunktionelle mitokondrier, hvorfor vi også må antage, at musene over tid ville have en stærk forøget risiko for kræft,” forklarer Giuseppe Filomeni.

Studierne har nu gjort det muligt for første gang i stor detalje at beskrive de molekylære processer. ATM aktiverer en række enzymer, som igen aktiverer GSNOR, der dermed – ved at fjerne NO-mærkerne på proteiner – kan styre mitokondrieomsætningen. Derfor tænkte forskerne, at der måske var en meget simpel løsning til at løse problemet hos musene, nemlig ved hjælp af stoffet N-acetyl-L-cystein (NAC), som blandt andet bodybuildere bruger til afgiftning.

”NAC kan fjerne NO-grupper fra de her proteiner, og da vi testede det hos musene, kan det faktisk også fjerne mange af symptomerne hos musene med de defekte ATM-enzymer. Så stoffet kan formentlig bruges til behandling af ataksi. Desværre er NAC involveret i mange processer i cellerne, så det er ikke helt så simpelt, som at vi kan kurere kræft ved hjælp af det, men den nye viden giver os nogle helt nye måde at kunne angribe kræften på, nu da vi kender de nye mekanismer,” siger Giuseppe Filomeni.

ATM plays antioxidant, boosting mitophagy via denitrosylation” er udgivet i Autophagy. ”Redox activation of ATM enhances GSNOR translation to sustain mitophagy and tolerance to oxidative stress” er udgivet i EMBO Reports. Giuseppe Filomeni modtog i 2018 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Dissecting the pathogenic role of S-nitrosylation in ATM-related diseases”.

We are interested in understanding the molecular mechanisms, which are induced in cancer cells as adaptive responses to stressful conditions (i.e., ox...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020