EN / DA
Krop og sind

Hvad sker der, når proteiner fejler?

Danske forskere har koblet fejl i DNA’et sammen med fejl i proteinerne. Det er den eneste måde at forstå, præcis hvordan små variationer i kroppens DNA kan lede til udvikling af alt fra kræft og Alzheimers sygdom til cystisk fibrose og Føllings sygdom.

De seneste års eksplosive vækst i mængden af DNA-analyser gør, at vi kan koble stadig flere sygdomme til små fejl i vores DNA. Disse små variationer kan føre til forskellige genetiske sygdomme som cystisk fibrose eller kræft med en arvelig komponent.

For at forstå hvordan en variation i ét gen kan føre til udvikling af én sygdom, er vi dog ofte nødsaget til at vide, hvilket protein genet laver og hvordan variationen påvirker proteinets funktion på en måde, så sygdommen kan udvikle sig.

Dette forståelsesmæssige nødvendige bindeled mellem gener og sygdom har længe været en sort boks, men nu er danske forskere begyndt at kaste lys ind i den boks, hvilket åbner for mange store medicinske gennembrud.

”Når genetiske fejl laver ændringer i proteiner, går det ofte galt. Men hvis vi kan identificere de præcise ændringer i proteinerne, kan vi forhåbentlig også rette op på nogen af dem og på den måde modvirke udviklingen af forskellige sygdomme med en arvelig komponent. Vi kan endnu ikke ændre på generne, men vi kan muligvis godt gøre noget ved dysfunktionelle proteiner, hvis vi forstår, hvad der går galt,” forklarer forskeren bag studierne, professor Kresten Lindorff-Larsen fra Linderstrøm-Lang Centret for Proteinvidenskab ved Biologisk Institut på Københavns Universitet.

Kresten Lindorff-Larsen har sammen med kollegaen, professor Rasmus Hartmann-Petersen, for nylig publiceret en opsamlingsartikel om emnet i det videnskabelige tidsskrift Trends in Biochemical Sciences, hvor de kigger på både hvor vi i dag står inden for forskningsfeltet og hvor vi gerne skal hen.

Sådan bliver variationer til sygdomme

Rygraden i Kresten Lindorff-Larsens forskning er at forstå, hvordan gener skaber funktionelle proteiner.

Hver af vores celler har en masse små biologiske maskiner, som udelukkende har til opgave at læse vores DNA for gener, som de kan bruge som blueprints til at lave proteiner.

I den proces indgår mange forskellige molekylære maskiner. Nogle oversætter DNA’et til proteiner, mens andre hjælper med til at folde proteinerne, så de får den rette struktur for at kunne være funktionelle og ikke klumper sammen i stedet.

En tredje gruppe maskiner fungerer som en form for kvalitetskontrol, der tjekker alle proteinerne igennem og kasserer dem, som ikke er foldet korrekt og dermed heller ikke fungerer, som de skal.

Når kroppens funktioner glider som i olie, producerer kroppens celler altså kun helt perfekte proteiner, som kan udføre hver deres funktion for at opretholde organismens helbred.

Vil forstå kroppens skraldemænd

Mange forskellige sygdomme er på den måde også koblet op på, at der sker fejl i ét eller flere af disse trin i processen fra gen til funktionelt protein.

Det kan være, at der er opstået variationer i DNA’et, så proteinet som udgangspunkt ikke ser ud, som det skal.

Det kan også være, at de maskiner, som skal folde proteinerne, ikke fungerer korrekt.

En tredje mulighed er, at de molekylære skraldemænd ikke fungerer, og dysfunktionelle proteiner ikke bliver kasseret og pillet fra hinanden igen, men i stedet får lov til at lave ravage i hele systemet.

”Vores forskningsarbejde går blandt andet ud på at forstå, hvordan den her kvalitetskontrol fungerer og hvad der sker, når den ikke gør. I min forskningsgruppe bruger vi computermodeller af proteiner til at beskrive, hvordan proteinerne folder, og så sammenligner vi resultaterne med eksperimenter fra Rasmus Hartmann-Petersens laboratorium,” forklarer Kresten Lindorff-Larsen.

Vil forudsige risikoen for sygdomme

Det overordnede mål med Kresten Lindorff-Larsens forskning er at kunne forudsige, hvordan en variation i et gen har indflydelse på funktionen af et protein og hvordan den funktion påvirker udviklingen af forskellige sygdomme.

I takt med at forskere ved mere og mere om det menneskelige genom er der kommet en enorm vidensdatabase til rådighed for forskere som Kresten Lindorff-Larsen.

Den vidensdatabase er en guldmine, som forskerne skal finde de rigtige værktøjer til at grave i. Kan de det, kan de måske også afgøre menneskers genetiske sygdomsrisiko og dermed behandle en given sygdom, allerede inden menneskerne overhovedet bliver til patienter.

”Ideen er, at vi ud fra en helgenomsekventering af en persons arvemasse kan se hvilke gener har variationer og derefter forudsige, hvordan de variationer kommer til at påvirke foldningen og stabiliteten af proteinerne. Hvis forkert foldede proteiner bliver fanget i cellens kvalitetskontrol, vil de blive nedbrudt og kan ikke udføre deres funktion, og hvis vi kan forudsige, hvornår det sker, kan vi måske også forstå risikoen for at udvikle givne sygdomme. Vi vil gerne forstå mekanismerne bag effekterne for at kunne gøre noget ved problemet og ikke bare konstatere, at der er koblinger mellem gener og sygdomme,” siger Kresten Lindorff-Larsen.

Kvalitetskontrolsystemet er skyld i cystisk fibrose

Én af de vigtige elementer i hele produktionskæden fra gen til protein er det kvalitetskontrolsystem, som cellen bruger til at adskille korrekt- og forkertfoldede proteiner. En vigtig del af dette system er molekylære chaperoner, som både hjælper proteiner med ikke at folde forkert og medvirker til at kassere dem, hvis der er noget galt med dem.

Kvalitetskontrolsystemet og chaperonerne kan være medvirkende til, at man bliver syg, både når de fungerer som de skal og når de ikke gør.

For eksempel, i cystisk fibrose, én variation i ét gen forårsager, at ét protein ikke bliver foldet helt korrekt. Selvom det kun er en lille fejl i proteinet, bliver det alligevel sorteret fra i kvalitetskontrollen, og man bliver syg, fordi kroppen har brug for det protein i lungernes cellemembraner.

Det interessante aspekt er ydermere, at hvis cellen ikke nedbryder proteinet, for eksempel fordi man har snydt kontrolsystemet, kan proteinet faktisk godt fungere en smule alligevel, selvom det er foldet forkert, og så bliver man ikke syg.

”Vi vil rigtig gerne forstå, hvordan cellen genkender de fejlfoldede proteiner. De basale komponenter har man kendt til i mange år, men de molekylære detaljer er fortsat ukendte. I sygdomme som cystisk fibrose vil vi meget gerne forstå mekanismen, som fører til nedbrydning af det specifikke protein. Hvis vi kan det, kan vi måske også hæmme den, så selvom personer med en variationi et gen er disponerede for en sygdom, bliver proteinerne ikke kasseret alligevel, og personen bliver ikke syg,” forklarer Kresten Lindorff-Larsen.

Fandt mekanisme bag kendt børnesygdom

Kresten Lindorff-Larsen og Rasmus Hartmann-Petersen har i deres forskning uddybet forståelsen af andre sygdomsmekanismer, blandt andet i Føllings sygdom. Føllings sygdom er en arvelig sygdom, som alle børn bliver testet for ved en hælprøve kort efter fødslen.

Føllings sygdom er forårsaget af mangel på et bestemt enzym, og Kresten Lindorff-Larsen og Rasmus Hartmann-Petersens forskning har vist, hvordan mange af de sygdomsfremkaldende variationer i ét gen fører til, at cellens skraldemænd kasserer enzymet.

”Her har vi fået kortlagt den specifikke molekylære mekanisme, som formentlig er skyld i mange tilfælde af Føllings sygdom, og opgaven er nu at lave medicin, som kan gå ind og stabilisere enzymet, så cellen ikke nedbryder det. På længere sigt vil vi gerne finde frem til andre arvelige sygdomme med samme mekanisme og på den måde give bedre diagnosemuligheder og en ny tilgang til udvikling af behandlinger,” siger Kresten Lindorff-Larsen.

Artiklen ”Protein stability and degradation in health and disease” er udgivet i  Trends in Biochemical Sciences. Kresten Lindorff-Larsen har modtaget støtte fra Novo Nordisk Fonden til projekterne ”Studies of Functional Protein Dynamics” og ”Protein Optimization (POP)”. Rasmus Hartmann-Petersen har modtaget støtte til projektet ”How Mutations Affect Protein Stability in a Hereditary Disease”.

Kresten Lindorff-Larsen
Professor
The main focus of our research is to study the relationship between protein sequence, structure, folding, dynamics and function. We study this by integrating computational methods with experimental studies, to understand how the ability of proteins to change their shape help modulate, or indeed determines, their function. Our research is highly interdisciplinary bridging from basic aspects of biophysics and statistical mechanics to protein chemistry, biochemistry, cell biology and genetics. My group is highly international and cross-disciplinary with most students having an additional supervisor with an eperimental background. Thus, my group is part of both the Protein Biology Group and the Structural Biology and NMR Laboratory.
Rasmus Hartmann-Petersen
Professor
Our research activity is primarily centered on intracellular protein degradation via the ubiquitin-proteasome pathway. The ubiquitin-proteasome system is highly conserved and is the major pathway for intracellular proteolysis in all eukaryotic cells. Accordingly, ubiquitin-dependent protein degradation plays a pivotal role in the turnover of key regulatory proteins involved in a series of cellular processes, including cell cycle control, signal transduction, and protein folding. For a number of years a focus area for us has been how abnormal or misfolded proteins are targeted for degradation. To this end, we use fission yeast and mammalian cells in tissue culture as model systems, combined with a series of genetic, biochemical and molecular cell biological methods. In addition, we collaborate closely with a number of other research groups both in Denmark and abroad.