Et enzym, som celler normalt bruger til at bekæmpe virus med, kan blive tændt af kræft og lede til ødelagt DNA og kræftudvikling. Forskere ser enzymet som et muligt mål i kampen mod kræft.
I de seneste fem år har forskere undersøgt et særligt fænomen ved kræftudvikling, nemlig at kræft ofte ser ud til at udnytte et af kroppens egne enzymer til at drive kræfttumorvæksten fremad.
Enzymet, der går under navnet APOBEC3, tilhører kroppens naturlige forsvar mod virusinfektioner, herunder mest nævneværdigt HIV, men når kræften overtager aktiviteten af enzymet, udnytter sygdommen det til at sætte fart i celledelingen, hvilket booster kræftudviklingen og leder til tumorvækst.
Nu har et internationalt hold af forskere fra Danmark og England undersøgt APOBEC3 nærmere, og i et nyt studie viser de, at kræftsygdommen allerede tidligt i sygdomsforløbet tager kontrollen over enzymet og udnytter det til at fremme sine egne interesser.
Opdagelsen peger derfor på APOBEC3 som et muligt mål til tidligt at kappe benene på kræftudviklingen.
”Vores studie peger på, at APOBEC3 er et enzym, der kan målrettes med kræftterapier, og som vil være et godt mål til tidligt at sætte ind med behandling til at begrænse kræftudviklingen og resistens til behandling. Hvis vi undersøger tumorer efter kræftbehandling, kan det også være et mål for terapier, der forhindrer tilbagefald til sygdom,” forklarer en af forskerne bag studiet, professor Charles Swanton fra The Francis Crick Institute i London.
Forskningen er offentliggjort i Cancer Discovery.
Øget niveau af APOBEC3 tidligt i kræftudvikling
I studiet har forskerne analyseret på mRNA og APOBEC3-protein fra tumorer hos personer med forskellige stadier af præinvasiv bryst- og lungekræft. mRNA er leddet mellem gener og proteiner og en god indikator for tilstedeværelsen af et givent protein i en biologisk prøve.
Ved at analysere på forekomsten af APOBEC3-mRNA og -protein kunne forskerne se, hvornår APOBEC3 var mest aktiv i sygdomsudviklingen.
Denne undersøgelse viste, at kræften i særdeleshed får cellerne til at udtrykke APOBEC3 tidligt i sygdomsudviklingen, og allerede inden kræften bliver invasiv.
Nærmere undersøgelser af aktiviteten viste, at kræft ser ud til at sætte fart under udtrykket af APOBEC3, på samme tidspunkt som kræftcellerne indledningsvist stopper med at dele sig, når de ældes.
Alle celler har et vist antal celledelinger i sig, indtil de ældes, men kræftceller finder altid på måder at komme uden om denne barriere, og i den henseende er der et sammenfald med et højt udtryk af APOBEC3.
”Vores undersøgelser viser, at udtrykket af APOBEC3 er fremprovokeret synkront med cellealdring forårsaget af kræftrelateret DNA replikationsstress. Vi har fundet, at APOBEC3 selv fremmer yderligere replikationsstress og kromosomændringer. Det betyder, at der allerede på dette tidlige stadie i kræftudviklingen opstår stor variation mellem kræftcellerne,” forklarer Charles Swanton.
Øget aktivitet af APOBEC3 smadrer cellernes arvemateriale
Forskerne undersøgte også konsekvensen af den høje aktivitet af APOBEC3.
Denne undersøgelse pegede på, at APOBEC3 ændrer den hastighed, som DNA’et bliver kopieret med.
Jo hurtigere DNA bliver kopieret, desto større risiko er der for fejl, og det leder til brud på arvemassen, som så bliver ustabil. Brud på arvematerialet og ustabilt arvemateriale er brændstof for at skabe mutationer og diversitet i kræftcellernes arvemateriale, og mutationer og diversitet er netop, hvad kræft skal bruge for at fortsætte sin udvikling.
”Naturlig selektion og evnen til at tilpasse sig til omgivelserne kræver mutationer og diversitet, og ved at overudtrykke APOBEC3 og ad den vej lave rod i arvematerialet opnår kræftcellerne det, som de skal bruge for at kunne tilpasse sig til omgivelserne. Det er et af de mest markante kendetegn ved kræftceller, og det starter allerede tidligt i sygdomsudviklingen med aktivering af APOBEC3, som ellers indgår i kroppens forsvar mod virus,” siger Charles Swanton.
Kan være nyt mål i kampen mod kræft
Charles Swanton mener, at opdagelsen har potentialet til at udstikke en ny retning for kræftbehandling.
Kan læger tidligt identificere øget aktivitet af APOBEC3, er det et tegn på, at kræften samler kræfter til at gå videre til næste skridt i sygdomsudviklingen.
På samme måde kan terapier, der er målrettet APOBEC3, måske også repræsentere en helt ny vinkel på kræftbehandling.
Det er dog lettere sagt end gjort.
”APOBEC3 er et potentielt nyt mål for kræftbehandling, men indtil videre har det vist sig, at det er meget svært at hæmme enzymet. Det er derfor et mål for fremtidig forskning,” siger Charles Swanton.
