Motion er en metabolisk booster for alle – uanset om man er rask eller ej

Fra det øjeblik, vi begynder at motionere, tændes kroppens motor, og energien strømmer gennem os. Vejrtrækningen bliver hurtigere, og hjertefrekvensen stiger. Som en velafstemt motor skifter vi op i gear, og blodet strømmer gennem kroppen og leverer ilt og næringsstoffer til musklerne, så de kan holde trit med det øgede tempo. Når vi stopper, falder hjertefrekvensen, og kroppen køler ned, men musklerne arbejder stadig hårdt i efterbearbejdningen.

"På et mikroskopisk niveau udløser motion straks cellulære ændringer. Inden for minutter og indtil flere timer efter træning aktiveres visse gener. Efter årtiers forskning er vi begyndt at forstå, hvordan og hvorfor motion virker som medicin, og hvordan vi bedst kan tilpasse den til mennesker, både med og uden metaboliske lidelser som diabetes," forklarer Juleen R. Zierath, Professor i Klinisk Integrativ Fysiologi ved Karolinska Institutet i Stockholm, Sverige, og Executive Director ved Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet i Danmark.

I mere end to årtier har Juleen R. Zieraths forskning kastet lys over, hvordan muskler reagerer på motion, hvordan de kæmper under svær overvægt og type 2-diabetes, og hvorfor de bliver insulinresistente. Hendes arbejde, der kombinerer eksperimentel og klinisk forskning, har bidraget væsentligt til vores forståelse af musklers plasticitet.

"Allerede som barn var jeg interesseret i menneskers sundhed. Jeg var selv aktiv atlet og fascineret af motion, men jeg overvejede aldrig at blive læge. Jeg var den første i min familie, der gik på universitetet, så jeg havde ikke mange rollemodeller til at vejlede mig i, hvad jeg skulle studere."

Da hun var omkring 10 år gammel, fik hendes elskede bedstefar en bypassoperation. Han var 65 år gammel og på nippet til at gå på pension, og operationen var helt ny - og nyskabende på det tidspunkt.

"Det var i de helt tidlige dage for bypassoperationer i Milwaukee - så en smule skræmmende. Han havde været aktiv hele livet og arbejdet som tømrer og entreprenør. Efter operationen blev han rådet til at motionere og ændre sin kost."

Hendes bedsteforældre ændrede deres kostvaner og gik daglige ture. Det havde en mærkbar effekt, og han levede til han blev 95 år.

"Det påvirkede mig virkelig. Ikke at jeg tror, motion helbredte ham fuldstændigt, men jeg kunne se, hvordan det påvirkede ham, at han fulgte de råd han fik, og det inspirerede mig til at forstå, hvordan motion kan bruges som terapi og forebyggelse af kardiometaboliske sygdomme."

Motion som medicin

Oplevelsen formede Juleen R. Zieraths karriere og inspirerede hende til at forsøge at afdække motionens hemmeligheder og gøre den viden tilgængelig for alle.

Juleen R. Zierath sammenligner motion med en symfoni, hvor forskellige organsystemer spiller sammen for at skabe smuk musik. Hos de fleste mennesker er samspiller stærkt koordineret. Ved lav intens motion bruger musklerne fedt som brændstof, men når intensiteten øges, skifter de over til glukose. Denne markante tilpasning sikrer, at kroppen altid bruger det mest effektive brændstof, afhængig af aktiviteten.

"Motion udgør det ultimative fysiologiske samspil, hvor flere systemer og processer i vores krop arbejder harmonisk sammen," siger hun.

I kroppens symfoni er skeletmusklerne den primære aktør i bevægelse og energiforbrug. Fedtvævet fungerer som energilager og frigiver energi, når det er nødvendigt. Leveren regulerer blodsukker-niveauer og forsyner dermed kroppen med brændstof, mens bugspytkirtlen producerer insulin - ligeledes for at styre blodsukkeret. Hvert organ udtrykker et bestemt sæt gener, der fungerer som noderne i symfonien.

For mennesker med type 2-diabetes er symfonien dog forstyrret. Deres kroppe kæmper for at regulere sukker, hvilket får musklerne til at trække på overskydende sukker i blodbanen. Motion er dog så kraftfuldt, at det kan genoprette harmonien i symfonien på trods af grundlæggende problemer. Den tilpasning motionen giver, hjælper med at regulere blodsukkerniveauet og gør motion til et effektivt værktøj til at fremme sundhed og balance.

"Min mentor, John Holloszy, var en af de første til at foreslå og vise, at motion virker som medicin. Han studerede rotter og behandlede dem med en forbindelse, så der opstod en tilstand, der mindede om menneskelig diabetes. Rotterne havde alvorlig insulinresistens, men når Holloszy simulerede motion gennem sammentrækninger af musklerne, forbedredes deres sukkeroptag markant."

Et gennembrud i forståelsen

Dette gennembrud i 1985 på Washington University School of Medicine viste, at motion kunne bekæmpe insulinresistens, selv i alvorlige tilfælde, og fremhævede motionens potentiale som behandling.

Efter at have studeret idræt ved University of Wisconsin – River Falls og fået sin kandidatgrad i motion og fysiologi fra Ball State University, fik Juleen R. Zierath job som forskningsassistent i Holloszys laboratorium . Hendes studier her understregede det komplekse samspil mellem kost, motion og insulinfølsomhed og gav indsigt i, hvordan glukose kan optimeres ved at ændre livsstil.

"Dette pirrede virkelig min interesse for at forstå, hvordan muskelceller bliver insulinresistente, og hvordan motion kan hjælpe dem med at forblive insulinfølsomme. Min interesse for de spørgsmål er kun vokset siden og er blevet endnu mere relevante i lyset af den eskalerende epidemi af type 2-diabetes og svær overvægt."

Harriet Wallberg-Henriksson, en indflydelsesrig forsker på området, vendte på det tidspunkt tilbage fra USA til Karolinska Institutet i Sverige. Da Juleen R. Zierath allerede var inspireret af skandinaviske fysiologer og kendte flere medstuderende, der studerede der, besluttede hun at følge deres vej.

"De talte meget positivt om det skandinaviske forskningsmiljø og dets samarbejdsorienterede tilgang, støttende atmosfære og åbne kommunikation. Det overbeviste mig om at lave en ph.d. ved Karolinska Institutet."

Udforskning af molekylære veje

Selvom Karolinska Institutet har været hendes base lige siden, flyttede hun til Boston efter sin ph.d. i 1995 for at lave en postdoc hos Barbara Kahn ved Beth Israel Deaconess, Harvard Medical School. Kahn var en central figur inden for fysiologisk forskning, især inden for diabetes og metabolisme.

Hendes tid ved Harvard markerede et markant gennembrud, takket være en banebrydende undersøgelse. 

"Forskere vidste, at både insulin og motion forbedrede både glukosemetabolismen og gen-aktiviteten i musklerne. Men mens insulinens virkemåde var kendt, forblev det et mysterium, hvorfor motion havde samme effekt. Vores mål var at udforske de molekylære veje og afdække, hvordan motion forbedrer metabolisk sundhed og bekæmper tilstande som diabetes.

Den nye undersøgelse viste, at type 2-diabetes falder sammen med udfordringer i insulin-signalleringen, herunder reduceret aktivitet af enzymerne IRS og PI3-kinase, som er afgørende for denne proces. 

"Disse defekter reducerer sukkeroptagelsen i cellerne, hvilket bidrager til de høje blodsukkerniveauer, der ses ved type 2-diabetes."

Rollen af nøgleproteiner

Når vi spiser eller motionerer, sender insulin signal om transporten af glukose ind i cellerne til opbevaring og som energikilde. Signalmolekyler som IRS og PI3-kinase hjælper med denne proces ved at påvirke den såkaldte glukosetransportør type 4 (GLUT4), et vigtigt protein, der var blevet opdaget få år forinden.

"GLUT4-proteinet flytter glukose fra blodet ind i muskel- og fedtceller. Normalt forbliver GLUT4 inde i cellerne, men det bevæger sig ud til overfladen, når der modtages signaler fra insulin eller under motion. Motion øger GLUT4's bevægelse mod overfladen, hvilket gør musklerne mere effektive til at optage glukosesukker, og  forbedrer insulinfølsomheden og regulerer blodsukkerniveauer. Denne forståelse er afgørende for at forbedre behandlingen af diabetes."

Tilbage på Karolinska Institutet i Sverige startede Juleen R. Zierath nu sin egen forskergruppe for at undersøge, hvordan motion øger metabolismen på cellulært niveau. Hun samarbejdede med Anna Krook om eksperimenter på muskelceller fra både raske individer og dem med type 2-diabetes.

"For at opnå dette i laboratoriet udsatte vi cellerne for en kunstig form for motion. Vi brugte hypoxi, en tilstand, hvor cellerne ikke får nok ilt, og en kemisk forbindelse kaldet AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamid ribonukleotid), som aktiverer cellulære energisensorer, så stoffet efterligner på den måde effekterne af motion."

Forskerne studerede et protein kaldet AS160, som spiller en afgørende rolle i bevægelsen af GLUT4. Hos mennesker med type 2-diabetes var insulinets effekt på AS160 svækket, men motion var i stand til at aktivere dette protein, hvilket forbedrede glukoseoptagelsen.

"Forståelsen af disse modifikationer er afgørende for at udvikle bedre strategier til at kontrollere metabolismen og bekæmpe sygdomme som diabetes. Vi kunne se, at motion skabte specifikke ændringer, som havde en betydelig indvirkning på metabolismen."

Den dobbelte effekt af motion

John Holloszys banebrydende arbejde i 1980'erne viste, at en uges motion forbedrede glukosetolerancen hos mænd med type 2-diabetes og øgede insulinfølsomheden. Inspireret af dette arbejde forsøgte Juleen R. Zierath og hendes kolleger nu at flytte motionsterapien fra laboratoriet til klinikken for bedre at forstå de underliggende mekanismer.

"Sammen med John Nolan og Donald Gorman fandt vi ud af, at motion forbedrede insulin-stimuleret glukoseoptagelse hos mænd med svær overvægt eller type 2-diabetes. Efter syv dages træning blev glukoseoptagelsen yderligere forbedret på grund af en forøget mængde GLUT4," forklarer Juleen R. Zierath.

Efter motion sker der en hurtig, men midlertidig stigning i mRNA-niveauerne, hvilket resulterer i flere proteiner, der igen forbedrer metabolismen. Forskningen viste også, at motion fører til langsigtede tilpasninger, såsom forbedret præstation og metabolisk effektivitet, hvilket demonstrerer den grundlæggende indvirkning af fysisk aktivitet på sundheden.

"Motion virker som medicin ved at forbedre insulinfølsomheden. Vores kliniske studier har vist betydelige forbedringer i glukosetolerance og metabolisk sundhed hos personer med type 2-diabetes efter blot en uges regelmæssig motion. Ved kontinuerlig træning ser vi en dobbelt virkning – akutte forbedringer i glukoseoptagelsen og langsigtede fordele ved at øge mængden af GLUT4-transportører."

Indsigter fra eliteatleter

Indtil årtusindskiftet studerede Juleen R. Zierath primært, hvordan motion påvirker mennesker med type 2-diabetes. Derefter begyndte hun at forske i eliteatleters fysiologi for at forstå, hvordan muskler og metabolisme tilpasser sig. Sprintere har fx muskler optimeret til hurtige energibursts, mens maratonløbere har muskler, der er tilpasset vedvarende energiforbrug, hvilket hjælper dem med at løbe længere og forbedrer deres insulinfølsomhed.

"Vi håbede, at ved at forstå, hvordan motion ændrer muskler, kunne vi bruge lignende metoder til at håndtere diabetes. Muskler er virkelig tilpasningsdygtige og kan ændre deres energiforbrug baseret på forskellige behov. Denne tilpasning reguleres af ændringer i gen-aktivitet, som hjælper med at styre, hvordan muskler bruger glukose og fedt."

Når vi motionerer, tilpasser vores muskler sig på bemærkelsesværdige måder. To nøgleenzymer, 5′ adenosinmonofosfat-aktiveret proteinkinase (AMPK) og calcineurin, aktiveres under motion og spiller vigtige roller. AMPK hjælper med at forbrænde fedt og øger følsomheden over for insulin, hvilket er afgørende for at regulere blodsukkerniveauer. Calcineurin hjælper muskelfibre til at arbejde mere som dem hos atleter, der kan løbe lange distancer uden at blive hurtigt trætte.

"Vores forskning viser, hvor fleksible vores muskler er, og hvordan de kan tilpasse sig forskellige typer motion. Interessant nok reagerer inaktive personers muskler stærkere end dem, der allerede er veltrænede, når de motionerer. Det betyder, at for folk, der træner regelmæssigt, skal deres muskler have en større udfordring for at opnå den samme effekt."

Forståelse af genetiske og epigenetiske ændringer

På trods af beviserne for, at motion behandler og forebygger metaboliske sygdomme, har forskere længe været usikre på, hvordan effekten rent faktisk opstår. Forskellige typer af motion, såsom vægtløftning, løb og højintensiv træning, har nemlig forskellige effekter, og folk reagerer også forskelligt på motion, hvilket gør resultaterne svære at forudsige. Nye metoder inden for proteinanalyse har dog forbedret vores forståelse af disse mekanismer.

"Forståelsen af, hvordan motion påvirker vores krop, kan føre til personlige træningsplaner og nye behandlinger. Sammen med Nicolas Pillon undersøgte vi, hvordan forskellige typer motion påvirker gen-ekspression og dermed udtrykkelsen af forskellige proteiner hos mennesker. For eksempel viser aerob og styrketræning unikke ændringer i muskelgener, der påvirker fedtforbrænding, energiproduktion og kroppens immunitet, hvilket viser motions enorme indvirkning. Inaktivitet kan dermed også aflæses direkte i musklerne."

Ved at sammenligne aerob og styrketræning hos raske personer og dem med metaboliske problemer fandt forskerne ud af, at motion forbedrer cellernes energicentre - mitokondrierne. Aerob træning forbedrer hjertehelbredet og energiproduktionen, mens styrketræning opbygger muskler og styrke. Begge træningsformer hjælper med at behandle og lagre sukker mere effektivt.

"Overordnet set øger motion energiniveauet og forbedrer sundheden for alle. Ved at studere data kan vi se, at især mennesker med metaboliske problemer reagerer på motion. Sammenligningen af aerob og styrketræning hos både raske individer og dem med metaboliske problemer viste dog, at motion forbedrer mitokondriernes funktion hos alle - og dermed også cellernes energiproduktion."

Vigtigheden af epigenetik

Et andet stort spørgsmål er, hvordan menneskets krop kontrollerer gener og proteiner, når det påvirkers af miljø. Dette sker gennem såkaldte epigenetiske ændringer, som ændrer genernes funktion uden at ændre selve DNAet. Disse ændringer opstår i stedet gennem midlertidige kemiske ændringer på overfladen af DNA'et gennem methylering, ændre DNA's indpakning omkring proteiner eller bruge små RNA-molekyler.

"Tænk på vores gener som bøger i et bibliotek, hvor tilføjelse eller fjernelse af bogmærker kan ændre, hvor ofte de læses. For mennesker med type 2-diabetes fandt vi mange gener med tilføjede bogmærker, hvilket gjorde dem mindre aktive. Disse ændringer, der er forbundet med mitokondrielfunktion, viser, hvordan vores miljø påvirker genaktiviteten og forklarer, hvordan faktorer som kost, stress og motion påvirker vores gener og metabolisme."

Sammen med Romain Barrès studerede Juleen R. Zierath, hvordan ændringer i muskelvævets DNA relaterer sig til diabetes. De fandt, at mennesker med type 2-diabetes havde øget DNA-methylering på to gener, herunder det gen, der koder for PGC-1alpha, som er vigtigt for produktionen af nye mitokondrier. Denne ekstra methylering reducerede genets aktivitet, hvilket førte til lavere niveauer af PGC-1alpha. Blokering af methylering forhindrede disse ændringer, og muskelceller udsat for fedt viste lignende mønstre.

"Da vi blokerede enzymer, der tilføjer methylgrupper til DNA, stoppede vi en proces, udløst af fedtsyrer og inflammation, som påvirker muskelceller. Disse faktorer kan ændre den måde, transkriptionsfaktorer binder til DNA, hvilket reducerer aktiviteten af gener, der er vigtige for energiforbrug og insulinfunktion, og bidrager til insulinresistens ved type 2-diabetes."

Forskerne fandt også ud af, at mennesker med svær overvægt viste lignende DNA-ændringer, som forbedredes efter vægttabsoperation. Mange af de DNA-ændringer, der var forbundet med dårlig glukosekontrol, vendte tilbage til normale tilstande, lignende dem hos raske individer. Dette tyder på, at svær overvægt eller insulinresistens

kan ændre DNA-markører, og at vægttab kan vende disse ændringer. Men hvad med motion?

"Vi fandt ud af, at efter motion havde visse DNA-markører på gener relateret til mitokondrier færre methylgrupper og højere mRNA-ekspression, hvilket forbedrer metabolismen, glukoseoptagelsen og muskelfunktionen. Signaler involverende calcium kan udløse disse DNA-ændringer. Ligesom atleter træner for at præstere, er motion afgørende for sundhedsforbedringer, især for mennesker med diabetes."

Afkodning af træningens indvirkning: Genekspressionsindsigter fra akutte træningspas, træning og inaktivitet. En omfattende analyse sammenligner genekspression på tværs af træning, træningsforløb og inaktivitet og afslører unikke biologiske signaturer.

En af nøglerne til bedre sundhed

Juleen R. Zierath forsker i øjeblikket i, hvordan timingen af motion og måltider påvirker vores stofskifte. Hver celle har et indre biologisk ur, der styres af et centralt ur i hjernen. Disse ure findes i muskler, fedtvæv, lever og bugspytkirtel og er påvirket af næringsstoffer, stress og hormoner. Forståelsen af denne interaktion er afgørende for at forbedre stofskiftet og dermed sundheden, især når det gælder behandling af lidelser som diabetes.

"Derfor har vi undersøgt, hvordan timingen af motion påvirker stofskiftet. De gjorde vi ved at lade gnavere motionere på forskellige tidspunkter af dagen for at bestemme effekten på stofskiftet. I samme studie undersøgte vi også, hvordan højintensiv intervaltræning enten om morgenen eller eftermiddagen påvirkede mænd med type 2-diabetes. Vi holdt derfor også øje med blodsukkerniveauet kontinuerligt for at kunne vurdere indflydelsen af motions timing."

Undersøgelsen af gnaverne viste, at motion tidligt i deres aktive fase markant forbedrede stofskiftet, herunder nedbrydningen af sukker og fedt. Motion senere på dagen havde derimod minimal effekt. Hos mennesker sænkede eftermiddagsmotion derimod blodsukkerniveauet, mens morgentræning hævede det. Dette tyder på, at timingen af motion kan være afgørende for metaboliske fordele, såsom forbedret insulinfølsomhed og muskelfunktion.

"Forskningen viser, at tidspunktet på dagen påvirker blodsukkerkontrol og stofskifte. Vores fund kan føre til nye måder at bruge motion på til at nulstille vores indre ure, forbedre stofskiftet og fremme sundheden hos personer med metaboliske lidelser. Døgnrytmebiologi kan være en af nøglerne til bedre metabolisk sundhed."

Fremtiden for motion og stofskifte

De kommende år byder derfor for Juleen Zierath og hendes kolleger på endnu flere af, hvordan motion og vores indre ure arbejder sammen.

"Vi undersøger, om nøgleenzymer som AMPK, mTOR eller HIF-1-alpha spiller en rolle i at integrere signaler fra motion i denne ur-mekanisme, og styre hvordan tidspunktet på dagen kan påvirke vores stofskifte."

AMPK fungerer som en brændstofmåler i vores celler, mTOR er en nøgleaktør i cellers vækst, og HIF-1-alpha hjælper celler med at reagere på lavt iltniveau. Efterhånden som forskningens værktøjer til stadighed forbedres, kan forskere bedre forstå kompleksiteten i metabolisk regulering.

"Vi har nu værktøjer, der gør det muligt for os at forstå kompleksiteten i større detalje og dermed de mange dimensioner af stofskiftet," siger Juleen R. Zierath.

Forskerne håber i fremtiden at kunne omsætte deres grundforskning til praktiske behandlinger af metaboliske lidelser gennem personlige træningsplaner, der optimerer sundheden, med fokus på, hvordan forskellige typer motion påvirker blodsukker og muskelfunktion hos mennesker. Først skal en del flere ukendte aspekter dog udforskes.

"For mig er det en evolution. Vi ved endnu ikke alt om noget som helst, især ike inden for biologiske ure, hvor kost, næringsstoffer, motion og endda temperatur alle ser ud til at spille en rolle. Kompleksiteten i de her interaktioner udfordrer virkelig vores muligt for at forstå dem fuldt ud, men det er jo på den anden side også det der er det fantastiske ved videnskab," konkludererJuleen Zierath.