Kunstig bugspytkirtel muliggør, at børn kan sove trygt om natten

Sundhed og velvære 4. okt 2023 10 min Professor Roman Hovorka Skrevet af Morten Busch

I et halvt århundrede har tanken om en kunstig bugspytkirtel fascineret og frustreret de forskere, der har forsøgt at revolutionere behandlingen af personer med diabetes. En vedholdende kamp fra skepsis til samarbejde over regulatoriske kampe til kliniske triumfer. I modsætning til de tidlige klodsede rygsækbaserede prototyper kobler en ny "closed loop" teknologi kontinuerlig blodsukkermålinger med en insulinpumpe og en smartphone. Professor Roman Hovorka, prismodtageren af ​​EASD-Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence i 2023, har været frontløber i udviklingen af teknologien, der markerer et tydeligt paradigmeskifte inden for diabetesbehandling.

I et halvt århundrede har ideen om at erstatte en fejlende bugspytkirtel med en kunstig været en uopnåelig drøm for forskere og udviklere. Konceptet indebærer at skabe en enhed, der er i stand til at efterligne bugspytkirtlens vitale funktion, insulinsekretionen, og som effektivt kan regulere blodsukkerniveauetet hos personer med diabetes - en potentiel livsforandrende medicinsk løsning. Men udviklingen har langt fra været triviel.

"Insulin har en kraftig virkning. Det er nødvendigt for vores liv men en for stor mængde insulin kan føre til koma eller endda være dødeligt. Derfor var vi nødt til at sikre, at systemet var sikkert nok til at gå videre til næste fase, hvor man kan tage det med hjem og bruge det i dagligdagen. At designe systemet til børn var endnu mere udfordrende, fordi mad, især kulhydrater, påvirker kroppen hurtigere, og aktivitets- og spisemønstre er mindre forudsigelige," forklarer Roman Hovorka, professor ved Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, Metabolic Research Laboratories, University of Cambridge, Storbritannien.

Enkelt i princippet

Roman Hovorkas rejse ind i udviklingen af closed loop-teknologier skete via en divers uddannelse-baggrund fulgt af en række afgørende karrierevalg. I starten af ​​1980'erne førte hans karriere ham først ind i retning af matematisk informatik, som han studerede på Charles University i Prag i det, der dengang hed Tjekkoslovakiet. Hans tidlige erfaring fra universitetshospitalent i Prag i 1984, som den eneste ikke-medicinske medarbejder, pirrede hans nysgerrighed for den medicinske verden, og især for diabetes.

"Jeg blev en del af en gruppe, der studerede diabetes, og jeg var - med min matematiske baggrund - en person, der var ret unik i gruppen. Mens jeg talte med udgangspunkt i min matematiske baggrund, brugte de andre et medicinske sprog. Vi måtte finde en måde at kommunikere på. De kunne dog sagtens se potentialet i, hvad jeg kunne bidrage med på det tidspunkt, i midten af 1980'erne. Jeg kunne også se, at jeg var i stand til at hjælpe dem med at løse problemer. Den fælles forståelse hjalp os til at bevæge os i retning af konceptet med lukkede systemer."

Ideen om closed loop-systemet er enkel i princippet.

"En blodsukkermåler, der placeres på huden, enten på armen eller maven. Gennem en lille probe måler den glukoseniveauer hvert 1-5 minutter. Disse data sendes derefter til computeralgoritmen, som behandler glukoseværdierne og giver instruktioner til insulinpumpen, der sender den nødvendige mængde insulin ind i kroppen."

Roman Hovorkas interesse fik ham til at lave en ph.d.-afhandling fokuseret på skabelsen af et system for personer med type 1-diabetes, der kunne fortælle hvor meget insulin de skulle have. Hans karriere tog en afgørende drejning, da han sikrede sig et Wellcome Trust Visiting Fellowship. Han flyttede derfor til City University i London i 1989. I løbet af den tid fortsatte han med at udvide sin viden inden for farmakokinetik, farmakodynamik, fysiologi, kliniske forsøg og regulatoriske spørgsmål.

"Jeg blev involveret i flere europæiske projekter, der handlede om diabetesbehandling. Ved at erkende potentialet for at anvende matematiske tilgange til at forbedre diabetespleje, blev jeg mere og mere dedikeret til netop det område. I slutningen af 1990'erne fik jeg en opkald fra et firma kaldet Disetronic, en schweizisk producent af insulinpumper, der arbejdede på at udvikle et lukket system."

At finde vejen

Den videre rejse var ikke uden udfordringer. I 2003 henvendte Roman Hovorka sig med sin vision om sin closed loop-teknologi til Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), en organisation kendt for deres dedikation og langvarige fokus på at finde en biologisk kur mod diabetes.

"På det tidspunkt var deres bestræbelser ikke rettet mod teknologier, men mod kure som immunterapi eller cellebaserede terapier. Så på det tidspunkt blev jeg tvunget til at forsøge at skaffe finansiering fra andre kilder, hvilket viste sig at være meget vanskeligt."

Indtil da havde historien om closed loop-teknologien også kun været en historie om brudte løfter.

"Folk fortsatte med at love, at løsningen ville komme inden for de næste fem til 10 år. Og det skete aldrig. Og folk mistede troen på denne anvendelse, og dermed gik tilliden også tabt."

I 2006 ændrede JDRF radikalt sin holdning og erkendte, at en kur ikke ville komme lige foreløbig. I og med at man hade så mange mennesker med type 1-diabetes, følte man, at man var nødt til at hjælpe dem. 

"Så selvom JDRF stadig mente, at det ultimative mål var at finde en kur, kunne de nu også se den afgørende betydning af at hjælpe individer, der allerede lever med diabetes, og dermed potentialet for udvikling af en kunstig bugspytkirtel."

Du kan ikke gøre alt selv

JDRF henvendte sig nu til deres medlemmer, og reaktionen var overvældende. Et betydeligt antal medlemmer ønskede, at JDRF skulle forfølge løsninger for dem, der allerede havde type 1-diabetes. Det førte til etableringen af ​​JDRF Artificial Pancreas Consortium, og det skulle vise sig at blive vendepunktet for hele "closed loop"-området.

"En gruppe ledere inden for feltet blev samlet, og der blev allokeret betydelige økonomiske ressourcer og supportfunktioner, fx til at hjælpe med dialogen med de regulaltive myndigheder. Vi følte os virkelig privilegerede over at blive en del af det konsortiet og herfra begyndte rejsen virkelig at tage."

Det nye konsortium førte en anden vigtig ændring med sig.

"I begyndelsen forsøgte udviklere at lave alt selv, fra insulinpumpen over algoritmen til sensorsystemet. Jeg tror, hvad folk også indså på det her tidspunkt, var, at du er nødt til at samarbejde. Du kan ikke gøre alt selv. Det er fint at have en sensor fra et firma og en pumpe fra et andet sted. Det var evnen til at sætte det hele sammen der for alvor kunne fremskynde fremskridt."

I 2006 indså man derfor, at det var vigtigere at lade industrien håndtere de individuelle teknologiske udfordringer og i stedet fokusere den nye samarbejde på det store hul, som var algoritmen.

Feedback og motivation

Da det langvarige arbejde med at konstruere det lukkede system begyndte, mente de fleste, at forskerne aldrig ville lykkes med at efterligne bugspytkirtlens komplicerede fysiologi. Den registrerer nemlig glukoseniveauet i blodet og levere insulin tilbage til venerne. Med systemet kunne man kun måle glukoseniveau i huden og sende insulinen tilbage ind igennem huden.

"Der var mange forskere, der stræbte efter perfektion. I begyndelsen forsøgte folk faktisk at lave et implantatssystem, hvor du implanterer insulinpumpen og sensoren, men det var for vanskeligt. Den stræben efter perfektion hindrede fremskridtet. Da jeg så, hvilken behandling mennesker med diabetes fik på det tidspunkt, tænkte jeg, at det trods alt ville det være bedre at bruge et ufuldstændigt lukket system i forhold den øvrige behandling."

Imens var Roman Hovorka flyttet fra City University, London, til University of Cambridge, hvor han oprettede sin forskningsgruppe. Han og hans kolleger talte med mange mennesker i de tidlige stadier af deres forskning, herunder forældre. De spurgte dem, om de ville stole på et lukket system, der automatisk injicerer insulin til deres børn.

"Vi fortalte dem, at det i princippet er farligt, fordi det kan være livstruende, hvis systemet fejler. Så vi havde denne fokusgruppe med mødre og børn, og mange sagde simpelthen, 'Vi har brug for hvad som helst. Vi er bare trætte. Sygdomsbyrden er for stor for familien. Vi har bare brug for vores liv tilbage.'"

Feedbacken blev motivationen og drivkraften for det hårde arbejde, der lå foran. Og selv om mange - ifølge Hovorka - nok opfatter matematikere som meget teoretiske individer, går Roman Hovorka til udfordringer på en anderledes måde.

"Jeg har altid været en problem-løsende person, der forsøger at se problemet og bryde det ned i mindre problemer. Så det var en slags trinvis proces, der blev inspireret af de mange ting, jeg havde lært i min tidlige karriere. Og igen kom motivationen fra at se et problem, forsøge at løse det, men også få feedback fra folk, når de kom tilbage til os for at sige, at det, vi prøvede på, faktisk ændrede deres liv."


Ikke to nætter er ens

Forskningen, der begyndte ved University of Cambridge i 2006, faldt i to hoveddele. En undersøgelse af sikkerheden, der foregik i en kontrollerede omgivelser på den kliniske forskningsfacilitet ved Cambridge Addenbrooke's Hospital. Folk blev overvåget nøje, mens forskerne testede den tidlige version af algoritmen, der styrer insulininfusionen.

"Vi testede, når forsøgspersonerne løb på et løbebånd. Vi testede store måltider og små måltider. Vi udfordrede virkelig systemet ud i de hjørner, der er vanskelige at håndtere. Vi fik tillid til, at systemet kunne klare det. Vi havde endda en undersøgelse, hvor voksne drak trekvart flaske vin, fordi alkohol har en stærk indvirkning på glukosekontrollen, så vi ville sikre os, at det fungerede selv da."

De mange tests var  nødvendige, fordi insulin er en så potent molekyle, så forskere ville være sikre på, at systemet var sikkert nok til at gå videre til næste skridt, hvor de med sikkerhed kunne sige, at det var sikkert at bruge det derhjemme i skolen, til skiløb eller på feroerejse.

"Min hovedrolle var at udvikle algoritmen, altså computerprogrammet. Det skal jo grundlæggende afterabe, hvordan insulin påvirker blodsukker og selvfølgelig andre aspekter som, hvordan måltider påvirker blodsukker. Vi forsøgte at skabe en model, så vi bedre kunne forudsige niveauerne. Vi kiggede på data fra den enkelte patient for at se, hvilken model der ville passe bedre til denne person. Og så brugte vi alle de her modeller til at optimere - også tidspunktet for insulininfusionen."

Den anden fase af udviklingen bestod af studier i folks hjem med systemet - først 3 uger, derefter 3 måneder og til sidst flere år, hvor Roman Hovorka og hans hold testede forskellige befolkningsgrupper.

"Vi studerede det closed loop-teknologien under graviditet. Vi testede det på meget unge børn. Og i de længere studier så vi, at hver dag og hver nat er endnu mere forskellige, end vi troede, de ville være. Derfor måtte vi gøre systemet endnu mere tilpasningsdygtigt og reaktivt. Fordi der er forskel på en hverdag og en weekend. Der er skole og der er ferie. Og der er ikke to nætter der er ens."

Tilpasser sig 24 timer i døgnet

Forskningen viste også, at modellerne endda kan ændre sig over tid - og nogle gange endda ret hurtigt, så Roman Hovorka og hans team måtte finde måder at skifte fra den ene model til den anden meget hurtigt. De omfattende tests lærte dem, hvilke parametre de skulle ændre, og hvordan disse parametre ændrer sig."

"Vi lærte utrolig meget af at lave computer-simuleringer. Nøgleordet viste sig at være tilpasningsevne. Så vi har udviklet et system, der kan tilpasse sig mennesker i løbet af en 24-timers cyklus. Systemet tilpasser sig konstant. Det står aldrig stille."

Glukosekontrol om natten er en af de største fremskridt ved den kunstige bugspytkirtel, især for forældre, der normalt står op 2-3 gange hver nat bare for at tjekke, om deres barns blodsukker-niveau ikke er for højt eller for lave.

"Hver dag og hver nat er i princippet forskellige. Så hvad der er godt en nat, er måske ikke godt en anden nat. Med closed loop-teknologien, overvåger systemet, hvad der sker, uanset dagens begivenheder. Det kan køre på egen hånd ved hjælp af det lukkede kredsløb ind. Det giver den rigtige mængde insulin hver nat, omkring måltiderne, 24/7. Det er virkelig vejen frem, indtil den forjættede kur mod diabetes findes."

Closed loop-systemet betyder derfor at ens blodsukker holdes bedre kontrolleret med færre langsigtede bivirkninger.

"Men de psykosociale fordele er måske endnu vigtigere for familier, både for børnene og for forældrene. Hvis du har bedre kontrol, har du bedre søvn, humør og koncentration, og du føler dig tryggere - både som et barn med diabetes og som en bekymret forælder."

Besluttede at starte sit eget firma

Med udviklingen af et velfungerende closed loop-system er der ikke længere være gætterier om, hvor meget insulin, der skal gives. Forskerne udførte mange studier, offentliggjorde resultaterne åbent og udførte store randomiserede kontrolforsøg, der klart viste fordelene. 

Men på trods af den enstemmige positive feedback fra brugerne var der en vigtig hindring tilbage: den regulatoriske godkendelse af teknologien til behandling af type 1-diabetes.

"Hvad der ofte skete i vores kliniske forsøg, var, at på trods af klodsede apparater og dårlig brugervenlighed i de tidlige prototyper, så var folk stadig villige til at bruge dem. Og vi havde faktisk nogle problemer med at få apparaterne retur, fordi deltagerne havde følt store positive ændringer i deres livskvalitet. Men vi kunne ikke gøre det på det tidspunkt, fordi apparaterne var endnu ikke var godkendt regulatorisk og var derfor kun anvendelige under Clinical Trials Directive."

Roman Hovorka præsenterede sin forskning for United States Food and Drug Administration, FDA, og United States National Institutes of Health, NIH, samt for Den Europæiske Kommissions rådgivende organ for medicinsk udstyrsregulering. Hans forskning blev også præsenteret ved talrige lejligheder ved førende internationale og nationale diabeteskonferencer, herunder American Diabetes Association, ADA, European Association for the Study of Diabetes, EASD, Advanced Technologies & Treatments for Diabetes og Diabetes UK.

"Så vi var i stand til at arbejde sammen med sundhedsfagfolk og vise dem systemet: det er, hvad det kan gøre. Vi forberedte også de regulatoriske myndigheder: det her kommer sandsynligvis inden længe."

Forskerne havde oprindeligt til hensigt at licensere den udviklede closed loop-teknologi til etablerede virksomheder for at bringe det på markedet. Der var positive drøftelser, men de lykkedes ikke. I 2018 besluttede Roman Hovorka og kolleger, at den eneste mulighed var at starte et firma, CamDiab Ltd.

"Vi begyndte at markedsføre det, vi havde gjort; det var en temmelig stor udfordring på det tidspunkt. Men lige nu er vi i 15 europæiske lande og Australien. Vi har over 16.000 brugere, og vi vokser med ca. 1.300 brugere om måneden."

Livsforandrende

I dag findes der flere kommercielle closed loop-systemer, så den 60-årige drøm om at skabe en kunstig bugspytkirtel er ikke længere kun en drøm, og Roman Hovorka får fantastisk feedback fra folk om deres forbedrede livskvalitet.

"Nogle siger, at at være på closed loop er som at tage en diabetes-ferie. De kan slappe af og ikke tænke på deres lidelse. For nogle mennesker er det derfor en livsforandrende oplevelse. Forskellene er enorme, især for forældre, der virkelig bekymrer sig om deres børn og føler sig belastet af diabetes. Vi tager noget af deres byrde fra dem, så de kan tilbringe mere positiv tid med familien."

Rejsen har været lang for at nå til, hvor feltet er i dag. Men Roman Hovorka føler sig privilegeret over at have været en del af det hele.

"Da jeg begyndte at arbejde i dette felt, var det her ikke noget, jeg kunne have forestillet mig. Jeg kom med min baggrund fra den matematiske informatik. Det, der var virkelig afgørende var, at på mit første job på universitetshospitalet beskæftigede jeg mig med mennesker - og med virkelige problemer."

Roman Hovorka har været med på rejsen fra de tidlige sikkerhedsstudier og senere kliniske studier hele vejen til kommerciel brug.

"Vi har været med hele vejen igennem rejsen. Jeg fik lov at se projektet, da det blev udviklet på papir, derefter på en computer, til det nu er nået helt ud til at nå titusinder af mennesker i virkeligheden. Motivationen kom fra at se et problem, at kunne se en løsning, men også få feedback fra mennesker, der kommer tilbage til dig og siger, at dette forandrer deres liv."

Roman Hovorka modtager 2023 EASD–Novo Nordisk Foundation Diabetes Prize for Excellence, og med den 6 millioner DKK (€806.000), for hans enestående bidrag, der har forbedret viden og behandlingen af diabetes.

We are interested in using diabetes technology to improve life in people with diabetes and related conditions. Specifically we are developing and clin...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020