EN / DA
Krop og sind

Viruslignende protein er essentielt for hukommelsen

Menneskets hukommelse reguleres gennem små ændringer i forbindelsen mellem vores nerveceller. De små ændringer orkestreres af en symfoni af proteiner, men én af de centrale er proteinet Arc, der gør nervecellerne i stand til at vokse og fungerer som signal mellem dem. Nu har forskere kortlagt strukturen af Arc og fundet frem til, at det til forveksling ligner et protein, HIV bruger til at indkapsle sig selv, og at Arc også selv danner viruslignende partikler, der kan overføre information mellem nerveceller. Den nye viden øger vores forståelse af, hvordan nerveceller kommunikerer, og hvordan dette system muligvis kan bruges til at skabe lægemidler, der kan leveres bedre ind i hjernen.

Når vi oplever eller lærer, arbejder hjernens celler på højtryk. Elektriske og kemiske signaler sendes mellem celler, og synapse-forbindelser skabes eller nedbrydes. Det er sådan, vi husker og glemmer igen. En central del af denne hukommelsesjustering reguleres af proteinet Arc, der både hjælper hjernens neuroner til at vokse, og kan skifte form og fungere som et eksternt signalmolekyle. Den egenskab håber forskerne at kunne bruge til at forstå, hvorledes vi husker og lærer, men også til at udvikle lægemidler, der kan krydse cellernes og hjernens barrierer.

”For at kunne dét, er vi nødt til at forstå Arc’s noget besynderlige opførsel bedre. I den proces har vi fundet ud af, at Arc-proteinet ligner de proteiner, som HIV bruger til at danne sin beskyttende kappe – en kapsid. Det er endnu usikkert, præcis hvordan det gen, der koder for Arc-proteinet, er introduceret i vores DNA. Sikkert er det dog, at Arc oprindeligt stammer fra en anden organisme, hvorefter det ikke blot er blevet gjort stuerent, men også er blevet en central spiller i vores hjerner og for vores evne til at huske og lære,” forklarer Simon Erlendsson, adjunkt ved MRC Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, England, samt Biologisk Institut på Købenavns Universitet.

Langtidshukommelsen forsvinder

Det er ikke bare Arc’s lighed med HIV, der gør proteinet meget specielt. Hvor den genetiske skabelon til de fleste proteiner findes i og omkring cellekernen, så transporteres denne skabelon for Arc også helt ud i synapserne, som nerveceller kommunikerer igennem, og som ofte ligger meget langt fra cellekernen, hvor de dannes. På den måde er Arc så altid til rådighed i synapserne og spiller en helt central rolle, når celleskelettet, som styrer nervecellernes form og funktion, skal reguleres.

”Arc sørger for en potentieringseffekt, der fremmer væksten af neuroner, når nye kontakter i hjernen skal skabes. Derfor ligger der store mængder af RNA-skabeloner af Arc klar i synapserne, så proteinet kan produceres med meget kort varsel.”

Når gener normalt skal oversættes til protein, sker det ved, at cellen først oversætter generne i cellekernen til såkaldte messenger RNA-molekyler – som sendes ud fra kernen hvorefter det oversættes til proteiner. Arc messenger RNA oversættes derimod direkte i synapserne af et helt arsenal af såkaldte polyribosomale enheder.

”Der er meget fokus i disse år på at forstå, hvordan Arc spiller en så central rolle i hjernen. Hvis man fjerner Arc fra rotters hjerne, forsvinder deres langtidshukommelse, fordi bestemte neuroner og/eller synapser nedreguleres. Arc stimulerer dannelsen og ombygning af celleskelettet og interagerer samtidig også med en hel masse andre proteiner – især med receptorer, der stimuleres af glutamat, som findes på celleoverfladen af neuronerne.”

Genvej til behandling af hjernesygdomme

Glutamat er én af de vigtigste signalstoffer mellem neuronerne i vores hjerne, hvilket naturligt gør glutamat-receptorer lige så centrale.

”Arc ser ud til at omfordele produktionen af disse receptorer. Det er sådan, at receptorne i rigt mål bliver genbrugt. Derfor er det vigtigt med en stram regulering, og her spiller Arc en meget vigtig rolle. Men det stopper ikke der, for Arc er på alle mulige måder et temmelig skørt protein. Det viser sig at Arc-proteinet også kan interagere med sig selv og danne viruslignende partikler, kapsider, som indeholder Arc messenger RNA. Arc-kapsiderne kan utroligt nok også rejse fra neuron til neuron og på den måde regulere netværk af enkelte synapser eller hele neuroner", fortæller Simon Erlendsson.

Arcs evne til at danne kapsider har i særdeleshed øget interessen for at forstå proteinets struktur. For kan man det, kan man måske bruge og efterligne de evner. Normalt er det nemlig utrolig svært at få lægemidler ind til hjernen og ind i hjernecellerne, som gør det endnu sværere at behandle hjernesygdomme.

”Vi ville gerne forstå Arcs unikke egenskaber. Derfor begyndte vi at undersøge Arc og Arc-kapsidernes struktur, og hvordan denne ændrer sig. Det var i den proces, at vi faldt over den temmelig overraskende lighed med de gruppespecifikke antigen gag-proteiner fra retrovira som eksempelvis HIV. ”

Hverken fugl eller fisk

Gag-proteinet i retrovira også danner virale kapsider, som beskytter det virale arvemateriale og det øvrige virale maskineri fra at blive nedbrudt i cellerne. Retrovira spreder sig fra celle til celle via disse beskyttende kapsider og kan inkorporere sit virale arvemateriale i den vært, der bliver inficeret. På denne vis udnytter retrovira cellernes eget maskineri til at formere sig.

”Vores højopløsningsstruktur af Arc-kapsiderne viser, at de også i opbygning ligner retrovirale og i særdeleshed HIV-kapsider, og at flere centrale elementer og funktioner er bevaret imellem Arc-kapsiderne og retrovira. Arc er sandsynligvis blevet inkorporeret i vores arvemateriale som en mere simpel og tidlig form for retrovirus.”

Ved at sammenligne Arc DNA-sekvenserne fra mange forskellige organismer er det lykkes forskerne at kigge tilbage i tiden for at se, hvor de meget unikke proteiner mon stammer fra. Der findes dog hverken tilsvarende i fisk eller fugle, men derimod i de organismer, vi bruger til at lave øl.

”I gær findes Ty3-retrotransposon, som også danner kapsider, og som gær bruger til at omorganisere sit DNA. Ty3-kapsiderne kan derimod ikke overføres imellem celler. Vores undersøgelser viser, at Ty3 er en fælles forfader til både Arc og HIV. Arc er formentlig introduceret i vores DNA for omkring 250 millioner år siden. Hvordan ved man ikke. Igennem evolutionen har vi fået indsat gener i vores DNA fra masser af forskellige vira. Langt de fleste af disse gener lykkedes det dog kroppen at undertrykke eller helt at fjerne igen. Men Arc er altså i stedet blevet gjort stuerent, om man så må sige, og så er cellerne i stedet begyndt at bruge det til at regulere nogle af de processer, der styrer vores hukommelse.”

Structures of virus-like capsids formed by the Drosophila neuronal Arc proteins” er udgivet i Nature Neuroscience. Simon Erlendsson modtog i 2018 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Synaptic Plasticity by Viral Mimicry”.

Simon Erlendsson
Postdoctoral Researcher
Experienced Phd in Biochemistry working in academic research at Postdoctoral and Assistant Professor level. Skilled in Protein Chemistry, Molecular Biology, Structural Biology, Bioinformatics, and Neurobiology. Competent within Strategic Project Management with a good sense of Business Potential and Development.