Paradoksal opdagelse vender op og ned på forståelsen af genetisk betinget epilepsi

Videnskabelige nybrud 19. jun 2022 4 min Professor Rikke Steensbjerre Møller Skrevet af Kristian Sjøgren

Forskning i en receptor i hjernen ændrer på forståelsen af epilepsi. Viden kan lede til ny behandling mod sygdommen og mere individualiseret medicin, siger forsker.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Forskere har gjort en bemærkelsesværdig opdagelse, der ændrer på forståelsen af mekanismerne bag visse former for genetisk betinget epilepsi.

Hidtil har forskere og læger haft den forståelse, at nogle former for genetisk betinget epilepsi skyldes tab af funktion af en given receptor (GABA-receptoren) i hjernen.

Den nye forskning viser dog, at nogle former for genetisk betinget epilepsi faktisk skyldes øget funktion af den givne receptor.

Opdagelsen giver en helt ny indsigt i, hvordan mutationer i den givne GABA-receptor kan lede til epilepsi gennem forskellige virkningsmekanismer.

Opdagelsen åbner også op for udvikling af helt nye former for behandling til personer med sygdommen.

"Dette studie peger på, at der er et potentiale i at udvikle en helt ny form for behandling til en gruppe af patienter med epilepsi, og at denne behandling skal sigte mod at netop hæmme en overaktiv GABA-receptor," forklarer en af forskerne bag studiet, professor Rikke S. Møller fra Epilepsihospitalet Filadelfia og Institut for Regional Sundhedsforskning ved Syddansk Universitet.

Forskningsprojektet er udført af forskere fra Epilepsihospitalet Filadelfia og Sydney Universitet. Resultaterne er offentliggjort i Nature Communications.

Hjernen balancerer på en knivsæg

Den elektriske aktivitet i hjernen balancerer på en knivsæg.

Hvis den elektriske aktivitet er hæmmet for meget, kan det virkende sløvende og i værste fald lede til koma.

Hvis den elektriske aktivitet derimod er for høj, er resultatet ofte epilepsi.

Helt centralt i reguleringen af hjernens elektriske aktivitet findes signalstoffet GABA samt GABA-receptoren.

GABA benyttes i alle områder af hjernen til at finjustere mængden af signaler, der sendes rundt i kroppen. Hvis en hjernecelle for eksempel er overaktiv, kan GABA sænke aktiviteten. GABA kan også øge aktiviteten i et område i hjernen ved at dæmpe aktiviteten af en hæmmende hjernecelle.

Hvis GABA-systemet ikke virker optimalt, har det været den herskende forståelse, at receptoren ikke på samme måde kan hæmme hjernens elektriske aktivitet, og det har koblet mutationer i GABA-receptoren til udvikling af epilepsi.

"Når det gælder behandling af epilepsi, har man altid troet, at man med fordel kan behandle med stoffer, der øger aktiviteten af GABA og hjælper med at hæmme hjernens elektriske aktivitet. Vores studie peger på, at det ikke gælder for alle patienter," forklarer Rikke S. Møller.

Sjælden mutation leder til epilepsi

I studiet har forskerne studeret mutationer i en af underenhederne til GABA-receptoren – GABRB3 – hos personer med epilepsi.

Mutationer i GABRB3 er meget sjældne, og forskerne måtte derfor indsamle patienter fra hele verden.

Forskerne har funktionelt testet samtlige mutationer i GABRB3, og de fandt til deres store overraskelse, at mutationerne i cirka halvdelen af tilfældene ledte til, at GABA-receptoren mistede sin funktion, mens mutationerne i den anden halvdel af tilfældene ledte til, at GABA-receptoren blev overaktiv.

Samtidig med de genetiske og funktionelle undersøgelser blev samtlige patienter opdelt i forhold til deres sygdom:

  • Nogle patienter havde feberkramper tidligt i barndommen og udviklede derefter generaliseret epilepsi, der var let at behandle. De havde måske også lav grad af indlæringsvanskeligheder.
  • Andre patienter debuterede med epilepsi i de første levemåneder, og sygdommen var nærmest umulig at behandle. Mange af patienterne i denne gruppe kunne hverken sidde, gå eller stå. De var også meget svært syge og havde alvorlige indlæringsvanskeligheder.

Opdagelse overraskede forskere

Til forskernes store overraskelse fandt de, at patienter med en overaktiveret GABA-receptor hørte til gruppen med meget alvorlig epilepsi.

Det var det modsatte af, hvad de havde forventet, fordi epilepsi normalvis er karakteriseret ved nedsat aktivitet af GABA-systemet, hvilket leder til overaktivitet i hjernen.

Ifølge Rikke S. Møller peger forskningsresultatet på den måde også på, hvorfor noget af den medicin, som man bruger til at behandle personer med epilepsi, blot forværre symptomerne på sygdommen for en gruppe af patienterne.

Medicinen øger meget simpelt aktiviteten af en i forvejen overaktiveret GABA-receptor.

"Vi har tidligere haft meget svært ved at forklare, hvorfor nogle patienter med mutationer i denne receptor har været ramt af mild epilepsi, mens andre er blevet meget svært syge. Vi kan nu se, hvordan tingene hænger sammen, og hvorfor det også har betydning for, om forskellige former for medicin virker," Rikke S. Møller.

Opdagelse har betydning for valg af behandling

Der er flere implikationer af den nye opdagelse.

For det første har forskerne bag opdagelsen lavet et flowchart, som gør det muligt for læger på en simpel måde at afgøre, om patienter er ramt af mutationer, der øger eller hæmmer funktionen af GABA-receptoren.

Rikke S. Møller forklarer, at flowchartet blandt andet kigger på, hvornår patienten havde debut med epilepsi, om patienten har alvorlige indlæringsvanskeligheder, er slap i sin muskulatur, og om patienten muligvis har mikrocefali, der er karakteriseret ved en mindre hjerne.

Præsenterer patienten med disse symptomer, peger det på, at patientens epilepsi formentlig er resultatet af en overaktiv GABA-receptor.

"Det har betydning for den behandling, som lægen skal vælge, og vi bevæger os på den måde i retning af mere personlig medicin til personer med epilepsi," siger Rikke S. Møller.

Kan give større indsigt i epilepsi

Et andet perspektiv af det nye studie er, at opdagelsen peger på et behov for udvikling af helt nye former for epilepsimedicin, der hæmmer GABA-receptoren i stedet for at booste den.

Endelig peger studiet i retning af en ny forståelse af epilepsi som sygdom, der ikke altid skyldes tabt funktion af GABA-receptoren, men også nogle gange det omvendte.

"Fremadrettet skal vi nu prøve at forstå, hvorfor man bliver så svært syg, når GABA-receptoren er overaktiv. Det vil også være vores fokusområde, og et oplagt bud kan være, at når GABA-receptoren er overaktiv under fosterudviklingen, skader det hjernen, hvilket efter fødslen manifesterer sig i form af epilepsi. Forståelsen af den rolle, som GABA spiller i udviklingen af epilepsi, er med dette studie blevet mere nuanceret. Vi har altid bare tænkt på tab af funktion i GABA-receptoren som en årsag til epilepsi, men nu skal vi også til at tænke på overaktivering af GABA-receptoren," siger Rikke S. Møller.

Rikke Steensbjerre Møller is professor of epilepsy genetics at Department of Regional Health Research at University of Southern Denmark, and head of D...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020