EN / DA
Krop og sind

Sådan afgøres, om stamceller bliver til fedt eller knogler

Ny dansk forskning viser, at en masse knoglecelle-relaterede gener slukkes, når stamceller skal blive til fedtceller. Forskningen er et grundvidenskabeligt mesterstykke, der på sigt også kan bruges til at forbedre stamcelleterapi og forstå forskellige sygdomme.

Når stamceller skal blive til enten knogleceller eller fedtceller, skal hundredvis af forskellige gener aktiveres eller inaktiveres. Det sker organiseret og velorkestreret i et netværk af regulatoriske mekanismer, som danske forskere nu for første gang har fået større indsigt i.

Transkriptionsfaktorer er proteiner, som binder til DNA’et i nærheden af de gener, de regulerer, og forskningen viser, at transkriptionsfaktorerne skal ændres meget mere for at lave en fedtcelle end for at lave en knoglecelle.

”Det var overraskende, at stamceller, uanset om de kommer fra knoglemarven eller fra fedtvævet, ligner knogleceller så meget, som de gør. I stamcellerne er der aktiveret en stor gruppe transskriptionsfaktorer, der kan relateres til knogledannelse, så knoglecelle-genprogrammet ligger allerede klar i stamcellen. Modsat skal disse transkriptionsfaktorer inaktiveres, og nye fedtcelle-transkriptionsfaktorer skal aktiveres, hvis en stamcelle skal udvikle sig til en fedtcelle. Der kan dannes fedtceller ud fra stamceller i flere af kroppens væv, men det sker altså ud fra stamceller, som mere ligner knogleceller,” fortæller professor Susanne Mandrup fra Institut for Biokemi og Molekylærbiologi ved Syddansk Universitet (SDU) i Odense.

Det nye forskningsresultat er for nylig offentliggjort i det velansete videnskabelige tidsskrift Nature Genetics.

Kan med tiden udvikles til terapi mod forskellige sygdomme

Opdagelsen er af grundvidenskabelig karakter men er vigtig i at forstå udvikling af sygdomme, hvor stamcellerne mister deres potentiale til at gendanne forskellige væv i kroppen. Knogler, for eksempel, opbygges og nedbrydes hele tiden, og fejl i processerne, som opbygger knoglerne kan føre til udvikling af sygdommen knogleskørhed. Det nye forskningsresultat giver et større indblik i de bagvedliggende genetiske processer.

Opdagelsen kommer også med viden som er vigtig for udvikling af stamcelleterapi til at behandle sygdomme, hvor kroppen mangler fedtceller eller knogleceller. Forhåbentlig kan læger på et tidspunkt i fremtiden stimulere nogle flere stamceller til at blive til knogleceller blandt personer med knogleskørhed og derved modvirke sygdommen. Hvis det skal være muligt, er det dog nødvendigt at vide, hvordan man bedst kan stimulere stamcellernes modningsproces.

”De fleste studier af hvordan transskriptionsfaktorerne påvirker stamcellernes udvikling har undersøgt enkelte transskriptionsfaktorer, men vi har kigget på dem alle sammen og dermed skabt et mere komplet indblik i, hvad der sker i processen. Det er vigtigt for den grundvidenskabelige viden om stamcelleudvikling, men samtidig vil kunne bruges til at optimere stamcelleterapi i forskellige sammenhænge,” forklarer Susanne Mandrup.

Udviklingen fra stamcelle til fedtcelle eller knoglecelle involverer 200 faktorer

Alle celler i kroppen indeholder det samme DNA og de samme gener. Det afgørende for en celles funktion er, om generne i cellen kan blive oversat til proteiner eller ej. Derfor skal specifikke gener aktiveres i stamcellernes udvikling for at blive til en bestemt celletype. Transkriptionsfaktorerne regulerer denne aktivering.

Susanne Mandrups forskningsgruppe undersøgte, hvilke transskriptionsfaktorer er involveret i at udvikle knogleceller og fedtceller. Avancerede bioinformatiske analyser viste, at ud af 933 transskriptionsfaktorer, der ser ud til at være involveret i at udvikle knogleceller eller fedtceller, stimulerer 202 transskriptionsfaktorer knogledannelse men er aktive allerede i stamcellestadiet. Disse faktorer skal lukkes ned, hvis stamcellen i stedet skal udvikle sig til en fedtcelle. På den måde fungerer de som tænd og sluk knapper.

”Vi benyttede i projektet et bioinformatisk program, som min dygtige postdoc Jesper Grud Skat Madsen har udviklet og som vi publicerede i et videnskabeligt tidsskrift sidste år. Det er machine learning. Computerprogrammet identificerer, om de enkelte transskriptionsfaktorer spiller en rolle i, hvordan genomet bliver omprogrammeret i at udvikle enten den ene eller den anden celletype,” forklarer Susanne Mandrup.

DNA’ets overordnede struktur afgør, om gener kommer til udtryk

Forskerne indledte med at undersøge kromatinstrukturens ændringer, når stamceller bliver til enten fedtceller eller knogleceller.

Kromatin har en vigtig rolle i at forstærke DNA under celledeling og dermed forebygger DNA-skader og regulerer genudtryk og DNA-replikation. Kromatinstrukturen ændres i en cellecyklus, og dens faktiske struktur og tilgængelighed at DNA-strengen for aflæsning er med til at bestemme hvilke dele af DNA’et kan aflæses.

Afhængigt af kromatinstrukturen kan forskellige transskriptionsfaktorer få adgang til de gener, som drejer en stamcelle i retning af at blive til en fedtcelle eller en knoglecelle.

”Her fandt vi ud af, at knogleceller har meget tilfælles med stamceller. Det gælder ikke kun stamcellerne i knoglemarven, men også stamcellerne i fedtvævet eller musklerne,” fortæller Susanne Mandrup.

Bioinformatik finder mening i virvaret

Forskerne undersøgte, om de kunne bruge bioinformatik til at forudsige, hvilke transskriptionsfaktorer stamcellerne ville skrue op og ned for undervejs for at blive til en fedtcelle eller en knoglecelle.

Mere præcist kiggede forskerne direkte på områder i DNA’et, hvor de kunne se, at transkriptionsfaktorerne binder. Disse områder i DNA’et kaldes enhancere.

Nogle af disse enhancere hjælper transskriptionsfaktorerne med at skrue op for aktiviteten af knoglecelle-relaterede gener, mens andre hjælper transskriptionsfaktorerne med at skrue op for aktiviteten af fedtcelle-relaterede gener.

”Det er interessant, at vi har kunnet forudsige, hvilke enhancere som bliver op- og nedreguleret under udviklingen fra stamcelle til knoglecelle eller fedtcelle og at vi rent faktisk allerede kender til nogle af disse enhancere fra deres roller i at udvikle forskellige sygdomme,” siger Susanne Mandrup.

Artiklen ”Osteogenesis depends on commissioning of a network of stem cell transcription factors that act as repressors of adipogenesis” er udgivet i Nature Genetics. Professor Susanne Mandrup modtog i 2018 60 mio. kr. til Novo Nordisk Foundation Challenge Programme projektet “ADIPOSIGN – Center for Adipocyte Signaling”.

Susanne Mandrup
Professor
Susanne Mandrup is Professor at Department of Biochemistry and Molecular Biology at the University of Southern Denmark where she serves as Director of the Center of Excellence in Functional Genomics and Tissue Plasticity (ATLAS) and the newly established Center for Adipocyte Signaling (ADIPOSIGN), as well as Head of the Functional Genomics & Metabolism Research Unit. Furthermore, she is Chair of Biochemistry and Molecular Biology at the Danish Institute of Advanced Study (D-IAS). Dr. Mandrup obtained her PhD in Biochemistry in 1992 from the University of Southern Denmark (formerly Odense University) and was postdoc in the lab of Prof. M. Daniel Lane at Johns Hopkins University, Baltimore 1995-96. She was recruited back to Odense as Assistant Professor in 1996 and was promoted to full Professor in 2008. The Mandrup Group has contributed significantly to the genome-wide understanding the cross-talk between transcriptional regulation and metabolism, particularly in the context of adipocyte differentiation and function. The current focus of the group is to understand the in vivo plasticity of cells in adipose tissue and the endocrine pancreas, and to understand the basic mechanisms of transcriptional enhancers. The group combines sequencing-based functional-genomics approaches with detailed molecular analyses to study these processes in mouse models, human biopsies, and cell cultures. Dr. Mandrup is an elected member of the Royal Danish Academy of Sciences and Letters, Academia Europaea, AcademiaNet, and the European Molecular Biology Organization (EMBO).