Forskere har undersøgt de afledte effekter af en gastrisk bypass-operation hos overvægtige med eller uden type 2-diabetes. Resultaterne tyder på, at forskellige molekyler spiller en vigtig rolle i at rette op på en forstyrret metabolisme. Især er proteinerne follistatin og activin A værd at blive endnu klogere på.
I årevis har forskere verden over forsøgt på at finde kuren på det, der er blevet kaldt en løbsk og skjult epidemi.
Gennem de seneste cirka 20 år er antallet af danske diabetikere fordoblet, og kurven fortsætter formentlig kun opad fremover. Tallene dækker primært over en stigning af patienter med type 2-diabetes, der nedkæmpes med forandret livsstil og medicinsk behandling. Der er blevet udviklet tabletter og injektioner, men det mest effektive middel er og bliver færre kilo og mere motion.
”Man kan komme rigtig langt med et vægttab, men et vedvarende og stort et af slagsen er svært for langt de fleste mennesker at opnå selv. En gastrisk bypass-operation derimod kan give et vedvarende vægttab og allerede inden for en uge medføre en forbedring af blodsukkeret. Altså langt før at selve indgrebet medfører vægttabet. Vi er derfor interesserede i at finde ud af, hvilke molekyler der kan forbedre metabolismen så markant, selv foruden en nedgang i vægten,” siger Lykke Sylow, lektor i molekylær fysiologi ved Institut for Idræt og Ernæring og leder af forskningsgruppen Molecular Metabolism in Cancer and Ageing på Københavns Universitet.
Mere muskelmasse øger insulinfølsomheden
Der findes det langsomme vægttab, der indebærer løbeture og sundere kost, og så findes der den mere drastiske, men effektive genvej.
Ved den såkaldte Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) bliver mavesækken formindsket, hvilket giver mindre plads til maden og begrænser optagelsen af kalorier. Gennem de seneste år har undersøgelser indikeret, at operationen har andre afledte effekter. Blandt andet lød konklusionen på et dansk registerstudie fra sidste år, at knap to tredjedele af type 2-diabetikere var fri for sygdommen et år efter indgrebet.
Forskere har også vist, at fedmekirurgien på få uger forbedrede svært overvægtige patienters stofskifte og sænkede deres blodsukker. I et nyt studie har de forsøgt at blive klogere på hvorfor.
”Vi ved, at gastrisk bypass medfører ret markante og vedvarende vægttab i op til 20 år efter. Men store dele af de her metaboliske forandringer og forbedringer indtræffer før vægttabet. Her har der været flere indikationer på, at mængden af molekylet follistatin påvirkes af operationen. Vi har tidligere arbejdet med follistatin og ved fra museforsøg, at det øger muskelmassen ret markant og forbedrer insulinfølsomheden i skeletmuskler,” siger Lykke Sylow.
En øget muskelvolumen gør det nemmere at optage sukker fra blodet, fordi der så at sige er mere lagringsplads til det. Kombineret med en øget insulinfølsomhed vil dette markant forbedre den metaboliske regulering og herunder sænke blodsukkeret. En af defekterne ved type 2-diabetes og overvægt er netop, at musklerne ikke optager så meget sukker som hos normalvægtige. Derfor er follistatin et spændende kandidatmolekyle, når det gælder om at lindre eller måske endda forebygge diabetes.
Follistatin fungerer som politibetjent
I et tidligere forsøg har Lykke Sylow sammen med australske forskere været med til at påvise, at hvis man injekterer follistatin i musklerne på mus, så vokser muskelmassen med op til 30 procent og bliver markant mere insulinfølsom. Der er senere kommet andre studier, som har vist, at hvis man kan få follistatinen til at rette sig mod kroppens skeletmuskler og ikke bare suse rundt i blodet, kan man tilbagevende type 2-diabetes i dyr.
”Vi ved stadig ikke præcist, hvordan follistatin, gastrisk bypass og insulinfølsomhed indvirker på hinanden. Men det, vi indtil videre ved, er, at follistatin i sig selv ikke har en direkte effekt på musklerne. I stedet binder follistatin sig til andre molekyler, som - når de ikke er bundet til follistatin - negativt påvirker muskelmassen og insulinfølsomheden,” siger Lykke Sylow.
Follistatin påvirker blandt andet proteinmolekylet myostatin. Hvis man hæmmer eller fjerner myostatin, får man eksempelvis de her voldsomt muskuløse køer og hunde. Der sker altså en hæmning af en hæmning, og muskelmassen og insulinfølsomheden får friere tøjler.
Det andet molekyle, som follistatin også ser ud til at dæmpe, hedder activin A.
”Man kan sige, at follistatin fungerer som politibetjenten, der forhindrer myostatin og activin A, altså forbryderne, i at ødelægge huset, som i det her tilfælde er musklerne. Hvis der er mange politibetjente på gaden, bliver de her molekyler holdt i skak, og derfor er forholdet mellem vores follistatin over for activin A og ødelæggelse af muskler fra myostatin rigtig vigtigt. Ikke kun, men i høj grad for diabetikere og svært overvægtige, hvor vi gerne vil opregulere muskelmassen og insulinfølsomheden,” forklarer Lykke Sylow.
Et molekyle med potentiale
I et nyt studie har Lykke Sylow og en række kollegaer fulgt 20 patienter, der grundet svær overvægt skulle undergå en gastrisk bypass-operation på Hvidovre Hospital. Halvdelen af dem led samtidig af type 2-diabetes. Deltagerne fik blandt andet taget blodprøver og biopsier i muskel- og fedtvæv og blev fulgt både før og indtil et år efter indgrebet.
Resultatet var spændende og delvist uventet, lyder det fra forskerne bag.
”Hos de svært overvægtige med normal glykæmisk regulering blev mængden af follistatin fordoblet efter en uge og forblev oppe i op til et år efter operationen. Det forventede vi også ville ske hos dem med type 2-diabetes.. Men at niveauet ikke ændrede sig hos folk med diabetes, var vi meget overraskede over. For vi ser også de her markante metaboliske forandringer efter operationen hos dem,” siger studiets førsteforfatter Tang Cam Phung Pham, ph.d.-studerende ved Institut for Idræt og Ernæring på Københavns Universitet.
Efter én uge var mængden af activin A, som hæmmer muskelvæksten, reduceret med 20 og 27 procent hos henholdsvis de overvægtige med og uden diabetes. Hos førstnævnte var det et fald, der blev bibeholdt hos de fleste patienter op til et år efter det kirurgiske indgreb.
Ifølge resultaterne steg mængden af follistatin i blodet hos dem, der var markant overvægtige, men ikke havde diabetes, mens andelen af activin A-molekyler faldt. Der var dermed flere politibetjente til at holde styr på forbryderne, og dermed kan man forvente, at muskelmassen hos den patientgruppe vil forblive intakt, opsummerer Tang Cam Phung Pham. Hos diabetikerne steg follistatin-niveauet ikke efter operationen, men mængden af activin A faldt ligeledes. Her var der så den samme mængde politibetjente til lidt færre forbrydere.
”Hvis de gavnlige effekter af kirurgi er resultatet af de mange gavnlige effekter af follistatin, så skulle patienter uden diabetes få de største fordele. Men det var ikke tilfældet, fordi alle patienter fik fordelene. Det betyder, at andre mekanismer er på spil, som skal udredes,” siger Tang Cam Phung Pham.
Et mindre indgribende middel mod diabetes
Det er først inden for de seneste par år, at man er begyndt at se på follistatins mulige fortrin for de diabetesramte, og meget er stadig uopklaret. Et af de helt store huller i viden om molekylet er blandt andet, hvorfor niveauet af det kan stige efter en gastrisk bypass-operation, og hvordan det påvirker kroppens indre i detaljen.
”Vi er de første, der kigger på, hvor meget follistatin og activin A der er til stede, og hvordan dette påvirker intracellulær signalering i musklerne og i fedtcellerne. Da follistatins fordelagtige effekter på skeletmusklerne er velkendte, var det ret overraskende at finde ud af, at det ikke var skeletmusklerne, men fedtcellerne der blev mest påvirkede af den markant forhøjede mængde af molekylet i de svært overvægtige patienter uden diabetes,” siger Tang Cam Phung Pham.
Men hvilken funktion, det håbefulde molekyle har specifikt i fedtvævet, er endnu et af de uopklarede spørgsmål i det forholdsvist ubetrådte forskningsfelt.
Indtil forskere bliver klogere, forebygges type 2-diabetes primært med at motionere og spise sundt. Hos dem, hvor sygdommen allerede er gået i udbrud, er insulin og tabletter for mange vejen frem. Allermest anvendt er metformin, som hos en del patienter giver uheldige bivirkninger. Det mest effektive middel er og bliver imidlertid vægttab og motion, men der mangler stadig en rigtig god behandling mod den diabetes, som kun flere kommer til at få fremover.
”Der er ikke nogen af os forskere på området, der tror, at vi kan finde en mirakelkur. Men det kan være, at nogle af de her hormoner og molekyler kan fungere som supplement til diæt, træning eller den invasive intervention, som gastrisk bypass jo er, og som ofte medfører mange komplikationer for den enkelte. De kunne måske være med til at udskyde operationen eller helt forhindre den, hvis man kunne sætte ind med injektioner af gavnlige hormoner eller molekyler i tidligere stadier af diabetesen,” siger Lykke Sylow.
”Men det er utroligt komplekst, og vi er først ved at begynde at forstå det hormonelle respons til en gastrisk bypass-operation. Så vi har meget at lære endnu,” lyder det afslutningsvis fra Lykke Sylow.
“Effects of Roux-en-Y gastric bypass on circulating follistatin, activin A, and peripheral ActRIIB signaling in humans with obesity and type 2 diabetes” er udgivet i tidsskriftet International Journal of Obesity. Lykke Sylow har modtaget støtte fra Novo Nordisk Fonden samt Danmarks Frie Forskningsfond til sin forskning.
