Den stigende antibiotikaresistens har bragt menneskets evige kamp mod bakterier ind i en ny fase. Overforbrug af ellers effektive antibiotika har gjort det nødvendigt at udvikle nye våben. Korte kæder af peptidnukleinsyrer kan blokere bakteriernes produktion af proteiner. Udfordringen består i at liste molekylerne ind i bakterierne, så de kan bremse bakteriernes vækst, uden at de også dræber vores egne celler.
I 2013 døde 700.000 mennesker verden over af antibiotikaresistente bakterier, og antallet af multiresistente bakteriestammer vokser med voldsom hastighed. Med de første rapporter om resistens mod hospitalernes sidste våben, bl.a. de såkaldte carbapenemer, er truslen om en verdensomspændende pan-resistens overhængende. En dansk forskergruppe går nu målrettet mod udviklingen af et nyt og alternativt våben mod bakterier.
”Mens almindelige antibiotika udnytter generelle forskelle mellem bakterie og vært, så vil vi med de nye antibiotika ramme bestemte bakterietyper meget specifikt. Ved hjælp af molekyler, der er en kemisk hybrid mellem DNA og korte proteinkæder – såkaldte peptider - kan vi specifikt blokere for bakteriernes produktion af bestemte, livsvigtige proteiner og dermed effektivt dræbe bakterierne,” forklarer professor Peter Eigil Nielsen fra Institut for Cellulær og Molekylær Medicin på Københavns Universitet.
Det er såkaldte peptidnukleinsyrer (PNA), der nu viser sig at kunne bruges i kampen mod bakterier. PNA efterligner DNA i struktur, men har et protein-lignende skelet. Det gør, at deres specifikke binding til DNA-og RNA-molekyler er meget stærk, og at de har meget stor biologisk stabilitet.
”PNA kan binde meget specifikt og kraftigt til et tilsvarende RNA-molekyle. Den egenskab kan vi udnytte i kampen mod bakterierne. I celler oversættes DNA til RNA, der så virker som instruktionskode til syntesen af proteinerne. Med korte PNA-molekyler rettet specifikt mod udvalgte RNA-molekyler kan vi blokere for bakteriernes syntese af proteinet, som dette RNA koder for.”
Ledsaget adgang
Opgaven består i første omgang i at identificere livsvigtige bakterielle proteiner, således at bakterierne ikke vil kunne overleve blokeringen af deres syntese. I de nuværende studier er det lykkedes forskerne at ramme fedtsyremetabolismen i Gram-negative bakterier, såsom E. coli og Pseudomonas aeruginosa.
”Da bakterier er genetisk meget forskellige fra os, kan PNA-molekylerne designes, så de specifikt rammer bakterielle og ikke-humane gener, og PNA-molekylerne har derfor kun lille risiko for også at påvirke gener i vores egne celler.”
Den store udfordring med den nye teknologi er i stedet en helt anden:
”PNA-molekylerne er for store og har egenskaber, der gør, at de ikke kan gennemtrænge bakteriecellernes membran. Vi er derfor i fuld gang med at finde transportmolekyler, der effektivt og uden toksicitet kan hjælpe med at transportere PNA ind i bakterierne, samt at udforske de molekylære mekanismer, der er ansvarlige for transporten.”
Ikke nok kun at forstå
Første generation af sådanne PNA-antibiotika, som specifikt kan slå resistente bakterier ihjel, er udviklet; men de er endnu ikke effektive eller sikre nok som lægemidler. De nye PNA-våben har dog en stor fordel:
”Nuværende antibiotika angriber kun nogle få mekanismer i bakterien, og så snart nogle bakterier udvikler resistens, og denne spredes, bliver alle antibiotika mod denne mekanisme virkningsløse. Med PNA-antibiotika kan vi enten finde nye mekanismer, der endnu ikke er fundet resistens imod, eller vi kan rette dem mod selve de mekanismer, der er ansvarlige for den allerede opståede resistens, og derved ophæve den.”
Endelig er den nye teknologi en generisk platform, så man primært skal ændre sekvensen eller ændre rækkefølgen af de byggesten, der er bygget ind i PNA’en. Det betyder, at andengenerations-antibiotika vil have lægemiddelegenskaber, som er lig første generation, så der meget lettere kan udvikles og godkendes nye antibiotika efter samme princip mod nye bakterielle mekanismer i den uendelige kamp mod ny bakteriel resistens.
”Planen er, at de nye PNA-baserede antibiotika i løbet af de næste tre-seks år er udviklet så langt, at de på det tidspunkt kan overtages af en medicinalvirksomhed til præklinisk og efterfølgende klinisk afprøvning, som forhåbentlig vil resultere i en helt ny type antibiotika, der effektivt kan bekæmpe infektioner med multiresistente bakterier.”
Artiklen “Antibacterial Peptide Nucleic Acid−Antimicrobial Peptide (PNA−AMP) Conjugates: Antisense Targeting of Fatty Acid Biosynthesis” er udgivet i Bioconjugate Chemistry. Peter Eigil Nielsen modtog i 2017 en bevilling fra Novo Nordisk Fondens Challenge Programme til projektet “Antibiotic resistance and alternative antibiotics”.
