EN / DA
Krop og sind

Bakterier har udviklet en genial måde til at forsvare sig mod menneskets immunforsvar

Når immunforsvaret angriber bakterier ved at lukke ned for en række af deres metaboliske muligheder, begynder bakterierne bare at snuppe næringsstoffer fra omgivelserne. Nu har forskere kortlagt hvordan.

Nogle af de bakterier, som lever i og på os mennesker, har udviklet en genial metode til at forsvare sig mod kroppens immunforsvar.

Når immunforsvaret bombarderer bakterierne med stoffer, der fjerner bakteriernes muligheder for selv at lave en masse aminosyrer, lukker bakterierne blot ned for egenproduktionen af aminosyrerne og snupper dem i stedet fra omgivelserne.

På den måde kan immunforsvaret sprælle forgæves, mens bakterierne lever videre som kroniske infektioner.

Denne form for overlevelsesteknik, der hedder auxotrofi, har forskere nu undersøgt til bunds, hvilket kan have stor indflydelse på forståelsen af en lang række kroniske infektioner hos mennesker, eksempelvis i forbindelse med lungesygdommen cystisk fibrose.

”I dette studie har vi undersøgt mekanismerne og metabolismen bag auxotrofi. Vi ville finde ud af, hvordan bakterierne bliver auxotrofe for bedre at forstå, hvad der sker i bakterierne, når de eksempelvis bliver til kroniske infektioner,” fortæller en forsker bag det nye studie, CEO på Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU), Bernhard Palsson.

Studiet er offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.

Kan give bedre forståelse af cystisk fibrose

Det nye studie er interessant i forhold til at forstå udviklingen af persistente infektioner med Pseudomonas aeruginosa hos mennesker med cystisk fibrose.

Det vurderer professor og overlæge Helle Krogh Johansen fra Klinisk Mikrobiologisk Afdeling på Rigshospitalet og samme institut på DTU som Bernhard Palsson.

Helle Krogh Johansen har ikke deltaget i forskningen omkring det nye studie, men hun har læst det og ser store perspektiver i det.

Hun tror på, at indsigten i auxotrofi kan bruges til at aflæse bakteriernes genomer og afgøre, hvor langt de er i processen mod at blive til kroniske infektioner.

”Helgenomsekventering af Pseudomonas aeruginosa er i forvejen en del af dagligdagen i arbejdet med mennesker med cystisk fibrose. Her kan vi bruge genomsekventeringerne til at finde ud af, hvor langt bakterierne er i deres tilpasning til at leve permanent i patienternes lunger. Hvor tæt er infektionerne på at blive kroniske? Den type viden kan vi måske bruge til at finde ud af, hvor meget og hvor intensivt vi skal antibiotikabehandle patienterne,” forklarer Helle Krogh Johansen.

Mennesker er også auxotrofe

Auxotrofi dækker som nævnt over evnen til at optage aminosyrer fra omgivelserne, som også er en vigtig proces for mennesker.

Vi mennesker skal eksempelvis bruge 20 forskellige slags aminosyrer for at bygge alle de proteiner og enzymer, der er nødvendige for at opretholde vores liv og tilværelse.

Cirka halvdelen af disse aminosyrer kan vi lave selv, men den anden halvdel har vi behov for gennem kosten.

Fordi vi skal have halvdelen gennem maden, er vi auxotrofe for de givne aminosyrer.

For mennesker drejer det sig om histidin, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, treonin, tryptofan og valin.

Bakterier kan selv lave alle typer aminosyrer

De fleste bakterier er i modsætning til os mennesker ikke auxotrofe.

Man kan ifølge Bernhard Palsson kalde bakterier for biologiens svar på organiske kemikere, idet de kan lave alle aminosyrerne selv, hvis de blot har adgang til lidt sukker.

Dog har forskere længe vidst, at nogle bakterier kan blive auxotrofe under forskellige betingelser.

Det gælder eksempelvis i lungerne hos mennesker med cystisk fibrose. Her begynder bakterierne efter noget tid at benytte sig af aminosyrerne i lungerne og mister evnen til at lave dem selv.

Samtidig mister de generne for at lave aminosyrerne, eller de går i stykker og bliver dysfunktionelle.

”I dette studie har vi kigget på, hvorfor generne går i stykker, og hvad mekanismerne er. Vi kan se, at det afhænger af de enkelte bakterier og deres metabolisme. Tilegnet auxotrofi opstår forskelligt fra organisme til organisme,” forklarer Bernhard Palsson.

Bakterier bliver især auxotrofe over for fire typer aminosyrer

I studiet kunne forskerne først og fremmest konkludere, at det tit er de samme aminosyrer, som bakterierne bliver auxotrofe over for: tryptofan, valin, isoleucin og lysin. Disse aminosyrer er forgrenede eller aromatiske aminosyrer.

I deres undersøgelse fodrede forskerne en avanceret computermodel med helgenomsekventeringer af bakterier, som var blevet auxotrofe.

På den måde kunne de se, hvordan generne for produktionen af de forskellige aminosyrer var fjernet eller gået i stykker i de auxotrofe bakterier.

”Vores genome-scale metaboliske modeller har den styrke, at de kan beregne på de her ting og vise os, hvor mange enzymer der skal til, før en given produktion af aminosyrer kan forløbe i bakterierne. Så kan vi se på, om generne for de givne enzymer stadig er intakte og på den baggrund konkludere, om bakterierne er blevet auxotrofe,” siger Bernhard Palsson.

Auxotrofi er et modsvar på immunforsvarets angreb på metalholdige enzymer

Bernhard Palssons modeller peger på, hvorfor netop tryptofan, valin, lysin og isoleucin ofte er de aminosyrer, som bakterierne bliver auxotrofe over for.

Her er man nødt til at skele til, hvordan immunforsvaret fungerer, når det skal bekæmpe en infektion med bakterier.

Ved en infektion prøver immunforsvaret at stresse bakterierne ved at bombardere dem med reaktive iltforbindelser.

De reaktive iltforbindelser fungerer på den måde, at de oxiderer de metalioner, som sidder i mange enzymer.

Et eksempel, der dog ikke er relevant i forhold til bakterier, er jern i hæmoglobin.

Jern skal i hæmoglobin være i det stadie, som hedder Fe2+, for at være aktivt. Men ved oxidativt stress kan reaktive iltforbindelser stjæle en elektron fra jern og gøre det til Fe3+.

Metaboliske enzymer som bruger Fe2+ i deres aktive indre kan ikke holde fast på Fe3+, og så bliver det erstattet af andre metalioner som eksempelvis kobber (Cu2+) eller zink (Zn2+). Dette betegnes som mismetallering og gør, at enzymet ikke virker så godt, som det bør.

I tilfældet med immunforsvarets angreb på bakterierne efterlader de reaktive iltforbindelser bakterierne som krøblinger.

”Vores forskningsresultat viser, at de metaboliske signalveje, som er involveret i produktionen af tryptofan, valin, lysin og isoleucin, er fyldt med enzymer med metalioner, som kan være mål for immunforsvarets angreb. Derfor er vores teori, at bakterierne simpelthen vælger at lukke ned for dem og i stedet blive auxotrofe over for de givne aminosyrer, som de så snupper fra omgivelserne. I eksemplet med cystisk fibrose betyder det den menneskelige vært,” forklarer Bernhard Palsson.

Større indsigt i bakteriesamfundet i menneskers tarme

Bernhard Palsson fortæller, at opdagelsen ikke bare giver en bedre forståelse af udviklingen af kronisk inflammation i lungerne hos mennesker med cystisk fibrose.

Bernhard Palsson slår også fast, at erhvervet auxotrofi ikke kun sker i relation til mennesker. Bakterier kan også være gensidigt auxotrofe med hinanden og udveksle aminosyrer, så de ikke behøver at lave dem alle sammen selv.

”Det ses i tarmmikrobiomet, hvor flere bakterier er auxotrofe over for aminosyrer, som andre bakterier kan lave. Denne nye forståelse af mekanismerne bag auxotrofi kan vi bruge til bedre at forstå, hvordan mikrobiomet bliver opbygget, og også forstå, hvordan det fungerer og er så stabilt, som det er. Dette ser ud til at være én af mekanismerne,” siger Bernhard Palsson.

Metabolic and genetic basis for auxotrophies in Gram-negative species” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Bernhard Palsson er CEO på Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Danmarks Tekniske Universitet, Kongens Lyngby.

Bernhard O. Palsson
CEO
Bernhard Palsson is a Distinguished and the Galletti Professor of Bioengineering, Professor of Pediatrics, and the Principal Investigator of the Systems Biology Research Group in the Department of Bioengineering at the University of California, San Diego. Dr. Palsson has co-authored more than 500 peer-reviewed research articles and has authored four textbooks, with more in preparation. He is CEO at the Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability in Denmark. His research includes the development of methods to analyze metabolic dynamics (flux-balance analysis, and modal analysis), and the formulation of complete models of selected cells (the red blood cell, E. coli, CHO cells, and several human pathogens). He sits on the editorial broad of several leading peer-reviewed microbiology, bioengineering, and biotechnology journals. He previously held a faculty position at the University of Michigan for 11 years and was named the G.G. Brown Associate Professor at Michigan in 1989. He is inventor on over 40 U.S. patents, the co-founder of several biotechnology companies, and holds several major biotechnology awards. He received his PhD in Chemical Engineering from the University of Wisconsin, Madison in 1984. Dr. Palsson is a member of the National Academy of Engineering and is a Fellow of both the AAAS and the AAM.
Helle Krogh Johansen
Dr. med., Chief Physician
The research area is (shared research between RH and DTU) bacterial airway infections in patients with cystic fibrosis (CF). Most CF patients have bacteria in their lungs from early childhood until they die prematurely. The bacterial lung infections in CF patients, is an excellent model to study infectious disease for which antibiotic treatment is challenged by frequent lack of success. Equally important is that modern human life-style, as well as increases in the average population life span, will create problems with long-term bacterial infections that are difficult or impossible to treat. Moreover, the rising global problem of antibiotic resistance threatens to become the biggest health risk within the next 20-30 years. Our research is directly addressing the problem of antibiotic resistance.