EN / DA
Krop og sind

Forskere kortlægger strukturen af et hukommelsesprotein

Medicinalindustrien har ventet længe på at kende til strukturen af et protein, som spiller en vigtig rolle for hukommelsen og en række fysiologiske processer: lavt blodtryk, lav kropstemperatur, overvægt, smertelindring, stofmisbrug, vækst i kræftceller, Parkinsons sygdom og skizofreni. Nu har forskere kortlagt strukturen.

Hvad er metabotropisk glutamatreceptor 5 (MGluR5)? Medicinalindustrien har ventet længe på en kortlægning af dette protein, der fungerer som en receptor i hjernecellers cellemembraner og dirigerer signaler fra omgivelserne ind i cellerne.

Årsagen til den store interesse er, at MGluR5 formentlig spiller en vigtig rolle for hukommelsen og for udvikling af mange fysiologiske processer.

Derfor er medicinalvirksomheder tilfreds, fordi proteinets struktur netop er blevet kortlagt, og farmaceutiske udviklingsafdelinger kan gå i gang med at designe forskellige lægemiddelkandidater, der kan interagere med det.

”Proteinet er vanvittigt interessant for medicinalindustrien, der længe har ventet på at kunne lave lægemidler mod det for på den måde at kunne gøre noget ved eksempelvis obsessiv-kompulsiv tilstand (OCD) eller forstyrrelse af aktivitet og opmærksomhed (ADHD) eller andre tilstande forbundet med afhængighed eller indlæring. Dette er et af de meget lovende mål for denne type medicin,” fortæller en forsker bag kortlægningen af proteinets struktur, Rasmus Fonseca, postdoc på Department of Structural Biology ved Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA.

Studiet er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature.

Protein fungerer som en transistor i en computer

MGluR5 sidder i neuroners cellemembraner, som opfanger signaler i form af neurotransmitteren glutamat, som andre neuroner udsender.

Glutamat fungerer som et signal, der sendes fra neuron til neuron, og receptoren er en vigtig del af det ledningsnetværk, der skal til for at få signalet fra A til B i nervesystemet.

MGluR5 sidder på celleoverfladen, og en del af proteinet er formet som en slags baseballhandske, der stikker ud fra neuronernes overflader og indfanger glutamat i omgivelserne, mens den anden del af receptoren sidder fast i cellemembranen og sender signaler ind i cellen, når baseballhandsken har fanget glutamat.

Mere kompliceret er det faktisk ikke.

”Receptoren er som en transistor i en computer, der regulerer strømstyrken i de forskellige komponenter. Ligesom en computer ikke fungerer, hvis der er strøm i hele systemet hele tiden, fungerer nervesystemet heller ikke, hvis der ikke er noget til at slukke ned for tingene på forskellige tidspunkter. Denne receptor hjælper med til at gøre det,” forklarer Rasmus Fonseca.

Receptor er nødvendig for at huske

MGluR5 er interessant, fordi forskellige studier på mus har vist, at den spiller en vigtig rolle i mange aspekter af en velfungerende hjerne.

Disse forsøg har vist, at hukommelsen er afhængig af MGluR5-receptoren.

Når forskere sender mus gennem en simple labyrint og lokker med en præmie i enden, lærer musene labyrinten af kende efter 5–10 forsøg, og så kan de tage den direkte vej til udgangen. De husker altså, hvordan de skal komme gennem labyrinten.

Hvis forskerne sætter musenes mGluR5 ud af funktion, går det til gengæld galt, og musene kan ikke lære at finde vej gennem labyrinten, men skal lede efter den rette vej hver gang.

Deres evne til at huske er kraftigt reduceret.

”Man må formode, at receptoren spiller en tilsvarende rolle for menneskers hukommelse og mulighed for at lagre information. Derfor kan den være et interessant mål for forskellige lægemidler, der er tilsigtet lidelser, som rammer hukommelsen eller indlæring,” siger Rasmus Fonseca.

Mus uden receptor bliver ikke afhængige

Et andet forsøg har vist, at mGluR5 også spiller en vigtig rolle i afhængighed.

Da forskere lavede forsøg med mus, som fik et skud morfin, hver gang de stillede sig på en plade med fødderne, blev musene meget hurtigt afhængige af morfinindsprøjtningen og endte med at tage livet af sig selv med en overdosis.

Da forskerne derimod satte mGluR5 ud af spillet, blev musene ikke afhængige af morfinen og fangede slet ikke interessen for at stille sig op på pladen.

”Det er jo meget interessant i forhold til mennesker. Man kan eksempelvis forestille sig, at nogen skal gennem et meget intensivt smertebehandlingsforløb med stærke smertestillende midler, som de under normale omstændigheder bliver afhængig af. Hvis denne receptor kan lukkes ned, kan den efterfølgende afhængighed muligvis undgås. Personerne kan måske heller ikke huske så meget af, hvad der er foregået, hvilket i sig selv sikkert kan være interessant, hvis de har været gennem en omfattende medicinsk behandling,” fortæller Rasmus Fonseca.

Brugt avancerede teknikker

Forskerne brugte flere teknikker til at kortlægge strukturen af mGluR5.

De benyttede røntgenkrystallografi, hvor de først får proteinet til at krystallisere, hvorefter de fryser det ned og sender røntgenstråling igennem det. Forskerne kan bruge spredningen af røntgenstrålerne til at sige noget om proteinets struktur.

Denne del af kortlægningen egner sig dog bedst til den del af membranproteiner, som stikker ud af membranen, mens den del af proteinerne, der sidder i selve membranen, er sværere at krystallisere, da den sidder i et fedtlag.

Forskerne brugte en anden teknik til at kortlægge denne del af proteinet: kryoelektronmikroskopi, hvor de tager flere hundrede billeder af proteinet med et elektronmikroskop.

Hvert billede er i sig selv utydeligt og kan ikke bruges til noget, men ved hjælp af avancerede billedbehandlingsprogrammer kan forskerne sætte de mange hundrede billeder sammen til ét skarpt billede, som viser strukturen af den membranbundne del af proteinet.

”Derudover har vi kortlagt strukturen af proteinet, når det er bundet til glutamat og andre molekyler. Vi har nu et overblik over proteinets struktur i forskellige konformationer, som medicinalvirksomheder kan bruge til indledningsvist at lave computersimuleringer over stoffer, der potentielt kan interagere med mGluR5,” siger Rasmus Fonseca.

Artiklen ”Conformational transitions of a neurotensin receptor 1–Gi1 complex” er udgivet i tidsskriftet Nature. Medforfatter Rasmus Fonseca modtog i 2015 et Visiting Scholar Fellowship at Stanford Bio-X af Novo Nordisk Fonden. Han har brugt tre år på Stanford University, Palo Alto, CA, USA efterfulgt af ét år på Københavns Universitet.

Rasmus Fonseca
Post doc
Characterizing GPCR activation through computer simulations and sparse experimental sources – Data scientist for biochemists. Modeling proteins as kinematic systems and investigating GPCR dynamics.