EN / DA
Krop og sind

Kuk i kroppens ure gør os syge

Alle celler i vores krop indeholder et ur, der hjælper cellen med at tilpasse sig døgnets rytme og ændringer i miljøet. Hvis urene går forkert og kommer ud af sync, kan det have store konsekvenser for vores sundhed. Den amerikanske forsker Joseph Bass er på sporet af den molekylære mekanisme bag cellernes urværk for at skabe nye og innovative terapier mod sygdomme som diabetes, fedme, autoimmunitet og kræft.


I løbet af de seneste 10 år har to tendenser rystet verdens sundhedssystemer. Over 1/3 af verdens befolkning er i dag overvægtig eller svært overvægtig, og af børn født i år 2000 eller senere vil mindst en ud af tre udvikle diabetes i deres levetid. Selvom manglende fysisk aktivitet og forkert kost er en væsentlig del af årsagen til denne epidemi, så tyder ny forskning på, at rod i kroppens biologiske ure også spiller en væsentlig rolle.

”Vores biologiske ure samler den information, der gør det muligt at kroppens systemer at vide, hvornår solen står op, og solen går ned. Vi har påvist, at mus om natten er bedre til at slå de gener til, der er vigtige for at optimere deres musklers ydeevne. Mus er jo natdyr, men vi regner med, at det samme gælder for mennesker om dagen. Hvis vi kan lære at forstå mekanismerne bag urene, kan vi måske også lære at stille dem tilbage, hvis de går forkert,” forklarer professor Joseph Bass fra Northwestern University i Chicago.

Kuk i timeplanen

Bass har forsket i biologiske år gennem to årtier, siden Ueli Schiblers gruppe i 1997 opdagede, at de biologiske ure ikke kun findes i hjernen, men overalt i kroppen, endda i hudceller. Hans jagt på at forstå, hvordan kroppens ure indstilles i forhold til hinanden, førte til, at hans gruppe i 2005 kunne koble netværket af ure direkte til kroppens fysiologi. Når urene var ude af sync, steg forekomsten af fedme og metabolisk syndrom voldsomt.

“Hvis vi slukkede for generne for de biologiske ure i mus, så vi ikke bare forstyrrelse af deres søvn, men i hele deres fysiologi. Deres indtagelse af mad steg voldsomt om dagen, hvor musene ellers er mindre aktive. Det førte til en 35 % stigning i deres fedtmasse, og deres sukkerbalance kom ligeledes ud af balance, så de havde klassiske tegn på metabolisk syndrom.”

Siden da har Bass og hans kollegaer prøvet at forstå urene helt ned på molekylært niveau. For eksempel reagerer mus med mutation i det biologiske ur uhensigtsmæssigt på specifikke neuropeptider, der styrer søvn og appetit, som fx ghrelin og orexin. Det har længe været kendt, at kroppen har et ”master”-ur, der er placeret i hjernen i hypothalamus, men ikke, hvordan dette ur arbejder sammen med de forskellige ure i andre celler i kroppen

”Det er tydeligt, at når urene kommer ud af takt med masteruret, så medfører det en række sygdomme som fx diabetes. Vi kan se, at bugspytkirtlens beta-celler kræver et ur for at producere insulin, og har nu også fundet det sæt af gener i bugspytkirtlen, der styres af uret. Næste skridt er naturligvis at kunne påvirke styringen af urene for på den måde måske at kunne regulere udskillelsen af insulin tilbage til normal.”

Link til hvordan vi ældes

Desynkroniserede ure kan altså føre til, at menneskets fysiologi ikke længere reguleres korrekt i forhold til lys og mørke. Hvorvidt desynkronisering skyldes dårlig kost, manglende motion eller for lidt søvn i det moderne samfund, er stadig for tidligt at sige, men den ny viden om de biologiske ure har stor betydning for, hvornår vi spiser og tager medicin, der skal bekæmpe symptomer af sygdomme, dvs. fx hvornår på dagen insulin bedst regulerer en diabetikers blodsukker.

”Den ny viden om de biologiske ure har allerede hjulpet med at forbedre sundhed. Mange lægemidler på markedet virker bedst, når de tages på det rigtige tidspunkt – fx virker kolesterolsænkende lægemidler bedst om natten, fordi niveauet af enzymer, de påvirker, er højest der. Det samme gælder for brugen af aspirin til at reducere blodkoagulation.”

Urenes betydning for vores sundhed har ført til skabelsen af en helt ny disciplin, “chronopharmacology”, hvor der forskes i urenes betydning for behandling. Joseph Bass mener da også, at man endnu kun har set toppen af isbjerget. Hans jagt på nye molekylære mål i kroppens mange forskellige ure er i hvert fald intensiveret i håbet om at finde mulige mål for behandling af ikke kun diabetes og fedme, men også kræft og autoimmune sygdomme – og måske endda alderdom.

“Stoffet NAD findes i alle levende organismer. I vores eksperimenter kan vi se, at det er helt centralt både for kroppens ure, for hvordan vores kost omsættes, og for hvor gamle vi bliver. Vi forsøger nu at forstå det her samspil mellem aldring, kost og kroppens ure for at finde frem til, om der her ligger en central nøgle til at forstå, hvorfor og hvordan vi ældes, og om vi kan påvirke de processer,” slutter Bass.

Joseph Bass holdt i oktober 2017 oplæg på Copenhagen Bioscience Conferences - et initiativ fra Novo Nordisk Fonden. Artiklen “Circadian time signatures of fitness and disease” udkom i Science i november 2016. Artiklen ”Circadian Transcription from Beta Cell Function to Diabetes Pathophysiology” udkom i Journal of Biological Rhythms

Joseph Bass
Director and Professor of Medicine
Over the past decade, two startling health statistics have captured widespread public attention: first, that all children born in the year 2000 face a one-in-three chance of developing diabetes during their lifetime; second, that nearly one-third of the US population is overweight or obese. Although both physical activity and nutrition are tied to this epidemic, new evidence from clinical and experimental research has pinpointed a role for disruption in the circadian system and sleep in obesity and diabetes. The internal circadian system can be thought of as an integrator of information that enables individuals to optimally time internal systems with the rising and setting of the sun. The primary research focus in our laboratory is to understand the molecular mechanisms through which the circadian clock regulates cell and organismal metabolism and the reciprocal feedback of metabolism on circadian oscillators in animals. Our long-range goal is to exploit insight into the clock to identify regulatory nodes within metabolic pathways important in beta cell biology, mitochondrial function, NAD+ biosynthesis, NAD+ dependent ADP-ribosylation and deacetylation reactions, and to determine the impact of these epigenetic modifications on proliferation and stress response. These studies will elucidate the relationship amongst brain, behavior, and physiology at both the cell and molecular level. We anticipate that a better understanding of clock processes will lead to innovative therapeutics for a spectrum of diseases including diabetes, obesity, autoimmunity, and cancer.