EN / DA
Krop og sind

Kvindelige hormoner gør mænds knogler stærke

Kvinder producerer østrogen, og mænd testosteron. Det ved ethvert skolebarn. Derfor vakte det stor opsigt, da Sundeep Khosla påstod, at det er mangel på kvindeligt kønshormon, der svækker mænds knogler, når de bliver ældre. Teorien viste sig dog at holde stik. For dette og en række andre grundlæggende forskningsfund omkring knogler og deres aldring modtager Khosla Jacobæus-prisen 2018.

Verdens befolkninger bliver stadigt ældre: Med den generelle aldring følger en kraftig stigning i antallet af kroniske sygdomme som fx åreforkalkning og knogleskørhed. Derfor forsøger forskere verden over i disse år at forstå, hvad der sker, når vi aldres, og hvordan man kan sænke eller ligefrem vende aldringsprocessen. Professor Sundeep Khosla og hans kollegaer er efter årtiers forskning på sporet af, hvordan kroppens signaler holder vores knogler ved lige, og hvordan man kan genskabe de processer, når alderdommen sætter ind.

”Da vi fandt frem til, at såvel kvinders som mænds knogler reguleres af østrogen-niveauerne, lykkedes det at forsinke knoglesvigt hos mennesker med et middel, der efterligner østrogens virkning på knogler. De seneste års forskning indenfor området har givet os endnu mere viden, og vores seneste resultater tyder på, at vi nu faktisk kan genskabe fordums styrke i knoglerne, så vi helt kan fjerne alderdommens knoglesvækkelse,” forklarer Sundeep Khosla, der er professor og direktør ved Center for Clinical and Translational Science ved Mayo Clinic i Rochester, USA.

Jagten på knoglernes skæbne

Da Sundeep Khosla i sen-80’erne startede med at forske i knogler, var teorien, at mens kvinders knogler var påvirket af det kvindelige kønshormon, østrogen, så måtte mænds knogler tilsvarende være påvirket af det mandlige, testosteron, men noget stemte ikke. Da faldt Sundeep Khosla over en artikel i New England Journal of Medicine om mænd med ændringer i de gener, der producerer østrogen. Knoglerne hos de mænd var meget skrøbelige.

“Da vi undersøgte det nærmere, kunne vi se, at selv om testosteron-niveauerne hos mænd var lave, så var det ikke testosteron i sig selv, der påvirkede knoglernes styrke. Det viste sig faktisk, at et lavt niveau af østrogen forårsagede faldet i knoglestyrken. Konklusionen var, at det først og fremmest er østrogen, der påvirker knoglestyrken, og derfor kan man behandle med lave doser af østrogen.”

Det bemærkelsesværdige fund var i høj grad med til at forme Khoslas videre karriere. Han begyndte nemlig at undersøge mere end blot østrogens betydning for knoglernes aldringsproces. Det førte til en række banebrydende studier, hvor han kortlagde knoglers dynamik og samspillet med knogleresorption og -formation.

”Knoglerne er langtfra stationære, men i en konstant ligevægt mellem formation, hvor knogleceller – såkaldte osteoblaster – hele tiden lægger nyt materiale på, og så resorption, hvor knogleceller nedbrydes og frigiver mineraler som fx calcium til blodet. Det er den ligevægt, der med alderen forskubbes, så knoglerne svækkes. For at kunne bremse og vende den udvikling besluttede vi os derfor for at undersøge, hvilke faktorer der er afgørende for knoglecellernes skæbne.”

Vil vende aldringsprocessen

Det er altså langtfra kun østrogen-niveauerne, der ændrer sig og er med til at ændre på vores knogler, når vi ældes. Sundeep Khosla og hans kollegaer besluttede sig derfor for at afdække hele det velafbalancerede signalsystem, der ligger bag knoglernes opbygning og nedbrydning. En balance, der med tiden lige så langsomt forskubbes, fx på grund af skader på vores DNA eller molekylære ændringer, der kan forårsages af den stress, vores celler udsættes for i løbet af vores liv.

”Cellers ældning er en generel proces, der påvirker de fleste celler i vores krop med alderen. Det kan skyldes den naturlige ophobning af genetiske ændringer eller de små kemiske – såkaldte epigenetiske – mærker på vores DNA, som miljøet kan forårsage. Når det gælder knogleceller, skyldes ældningen af cellerne ofte små ændringer i cellernes kommunikation, fx i udtrykket af lokale kemiske faktorer som fx proteinet TGF-β.”

TGF-β, eller Transforming Growth Factor beta, er blot et af de knogleregulerende proteiner, som de senere års forskning har identificeret. Fælles for proteinerne er, at de binder sig til og stimulerer stamceller og knogleceller til at modnes. Når signalerne med tiden svækkes, gør knoglerne det tilsvarende. I sidste ende bliver knogleceller senescente, hvilket betyder, at de på den ene side ikke længere udfører det arbejde, de skal i cellen, men omvendt heller ikke dør og giver plads til nye celler.

”Målet er ultimativt at vende aldringsprocessen, så vi kan genskabe styrken i cellerne og dermed hos de ældre, der er ramt af disse invaliderende lidelser i knoglerne. For at kunne det er vi nødt til i første omgang at forstå den hierarkiske rangering af de her mekanismer. Det hierarki kan nemlig være med til at vise, hvilke potentielle terapeutiske mål, der findes i det aldrende skelet.”

Khoslas mangeårige arbejde indenfor knoglers aldring fik nyt perspektiv og ny energi, da Kogod Center on Aging åbnede i 2008. Det var ikke længere blot knoglers, men også fx hjertets og stofskiftets aldring, der skulle undersøges. Og perspektiverne er enorme, da forskerne håber at kunne regulere nogle af de grundlæggende aldringsmekanismer for derved at forsinke og behandle sygdomme som ikke kun knogleskørhed og hjerteproblemer, men også fedme og diabetes.

”De her sygdomme er alle karakteriseret ved, at risikoen primært stiger på grund af én hovedfaktor: alderdom. Og vores seneste resultater viser, at det medicinsk kan lade sig gøre at påvirke signaleringen og derigennem bremse nogle af disse aldersrelaterede kroniske sygdomme. I første omgang har vi vist, at stofferne virker i mus, men vi er allerede i gang med de første ’proof-of-concept’-studier i mennesker. Håbet er, at vi om ganske få år har de første produkter på markedet, der kan hjælpe til at give mennesker en bedre alderdom og samtidig spare sundhedsvæsenet milliarder i behandling af disse kroniske aldersrelaterede sygdomme.”

Professor Sundeep Khosla modtager Novo Nordisk Fondens Jacobæus-pris 2018 for sit enorme bidrag til forskning indenfor skelettets biologi og for at være en fremragende repræsentant for kliniske forskere med evnen til at kombinere grundforskning til klinisk anvendelse.

Sundeep Khosla
M.D.
The research of Sundeep Khosla, M.D., focuses on the mechanisms of age-related bone loss, sex steroid regulation of bone metabolism and the detrimental effects of diabetes mellitus on bone. Dr. Khosla's research group in his Osteoporosis and Bone Biology Laboratory is examining how fundamental aging mechanisms in bone lead to increased skeletal fragility. In addition, Dr. Khosla also uses a number of genetically engineered disease models to define how estrogen regulates the skeleton. In clinical studies, Dr. Khosla is examining the adverse effects of type 2 diabetes mellitus on bone structure and material properties, which may explain the increase in fracture risk in this population.