P-pille til mænd skal stoppe sædcellers svirp

Videnskabelige nybrud 23. mar 2021 4 min Postdoctoral Fellow Anders Aagaard Rehfeld Skrevet af Morten Busch

Drømmen om p-piller til mænd lever i bedste velgående. Forskere verden over eksperimenterer i disse år med at forstå, hvad der ændrer sædcellers svømmemønstre og -retning, så de kan forhindre dem i at nå frem og trænge ind i ægget. Amerikanske forskere har tidligere offentliggjort forsøg, der viste, at hormonlignende stoffer fra planters æteriske olier, samt hormonerne testosteron og hydrokortison kunne bremse sædcellers indtrængen. Et nyt studie tilbageviser dette. Til gengæld mener forskerne, at man ved at modificere et gammelt lægemiddel vil kunne nå målet om en ny og sikker prævention til mænd.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Det handler ikke kun om at være den hurtigste svømmer. Efter en lang, udfordrende tur gennem livmoderhals, livmoder og æggeleder skal en sædcelle med kraftige rytmiske halesvirp gennembryde et tykt beskyttende lag omkring selve ægget. Det er det svirp, forskere kæmper for at stoppe, for kan de det, er vejen banet for, at mænd kan tage en pille for at undgå graviditeter. Det lyder måske nemt nok, men ny forskning viser, at det er en lang og usikker færd med mange forhindringer undervejs.

”En amerikansk forskergruppe havde offentliggjort lovende resultater, som viste, at såkaldte triterpenoider fra planter, samt hormonerne testosteron og hydrokortison kunne hæmme sædcellers svømmeevner, men nu har både en tysk gruppe og vi forsøgt uden held at genskabe resultaterne. Til gengæld har vi fundet, at et gammelt allerede godkendt lægemiddel har denne ønskede effekt. Ved at modificere det lidt regner vi med at kunne forstærke effekten og dermed skabe et præventionspille, som på effektiv og sikker måde kan gøre sædcellerne ukampdygtige i en periode,” fortæller postdoc Anders Rehfeld fra Biomedicinsk Institut og Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi, Københavns Universitet, samt Afdeling for Vækst og Reproduktion på Rigshospitalet.

To plantestoffer under luppen

Der er en række forskellige forskningsgrupper, der med forskellige strategier forsøger at forhindre mandens sædceller i at nå frem til deres mål. Alle forsøger de at ramme forskellige af sædcellens funktioner, fx cellens kraftværker mitokondrierne eller transportere og ionkanaler på cellens overflade. De aktuelle forsøg hører til sidstnævnte, idet man forsøger at hæmme den såkaldte CatSper-calciumkanal, som skal aktiveres, for at sædcellerne skal have en chance for at befrugte kvindens æg.

”CatSper-kanalen er en ionkanal, som dels aktiveres af høj pH-værdi i de kvindelige kønsveje dels af hormonet progesteron. Hvis man kan forhindre den aktivering, forbliver sædcellernes svømmemønster symmetrisk. De mister deres karakteristiske svirp med halen og formår ikke at trænge igennem æggets beskyttende lag,” forklarer Anders Rehfeld.

Det vakte derfor opsigt, da en gruppe amerikanske forskere fra University of Berkeley i 2017 viste, at de var lykkedes med at hæmme CatSper-kanalen via nogle steroidlignende kemiske stoffer fra planter – såkaldte triterpenoider. En af de simpleste kendte triterpenoider er kolesterol, men i planter findes de i et utal af variationer og blandt dem stofferne lupeol og pristimerin. De bremsede for aktiveringen af CatSper-kanalen og dermed også for sædcellernes evne til at befrugte æg, viste forskerne i deres forsøg. Desuden viste forskerne, at de to hormoner testosteron og hydrokortison havde samme hæmmende effekt på CatSper.

”Da vi selv var i gang med at teste forskellige stoffers effekt på CatSper, ville vi bruge lupeol og pristimerin som kontroller, men vi kunne simpelthen ikke genskabe de amerikanske forskeres resultater. Jeg kontaktede dem, og de instruerede mig i at ændre måden at opløse og teste dem, men lige lidt hjalp det. Jeg kunne simpelthen ikke genskabe effekten,” fortæller Anders Rehfeld.

Promiskuøse sædceller

Anders Rehfeld var dog ikke ene om at have problemer med at genskabe resultaterne. En tysk gruppe fra University Hospital Münster havde allerede i 2018 forgæves forsøgt at genskabe effekten uden held. Triterpenoiderne hæmmede – ligesom i de danske forskeres forsøg – ikke ionkanelen i sædcellerne. Desuden fandt både Anders Rehfeld og den tyske gruppe, til forskel fra den amerikanske gruppe, at andre kendte menneskelige steroider inklusiv testosteron og hydrokortison, aktiverede ionkanalen på præcis samme måde som progesteron. Mens de tyske forskere foretog fluorescensmålinger og såkaldte patch-clamp-forsøg, hvor man måler ionstrømme, gik de danske forskere endnu længere.

”Jeg synes, det var vigtigt at skabe klarhed, så jeg foretog også en række svømmetest af sædcellerne, hvor jeg målte deres evne til at gennemtrænge en viskøs barriere af methylcellulose, der mindede om slimet i livmoderhalsen efter tilsætning af forskellige steroider. Heller ikke her kunne vi se samme effekt som den amerikanske gruppe. De andre steroider så alle ud til at efterligne progesterons effekt på CatSper-kanalen og dermed sædcellernes svømmeevner,” siger Anders Rehfeld.

I sig selv er der ikke noget overraskende i, at andre af kroppens naturlige hormoner efterligner effekten af progesteron på sædcellerne. Det har nemlig tidligere været vist, at CatSper-kanalen er promiskuøs og aktiveres af mange forskellige kemiske stoffer. Når det sker, strømmer der calcium-ioner gennem kanalen, hvilket er nødvendigt for hurtige ændringer i sædcellens bevægelsesmønster, så cellen kan navigere gennem forhindringerne i den kvindelige reproduktionskanal og med succes finde ægget.

”Til gengæld havde vi også held til at finde et andet stof, der til forskel for triterpenoiderne kan bremse effekten. Desværre kan jeg af patentmæssige årsager ikke lige nu afsløre, hvad det er for et stof, men der er tale om et eksisterende lægemiddel, og selv om effekten ikke er lige så voldsom som den amerikanerne rapporterede med triterpenoiderne, er der et kæmpepotentiale,” fortæller Anders Rehfeld.

Det havde faktisk været en stor overraskelse, hvis lægemidlet havde haft en stor effekt, for så havde man muligvis set effekten før – som en mere eller mindre ønsket – bivirkning af lægemidlet. Effekten er der dog, og nu håber Anders Rehfeld og hans kolleger, at de ved at modificere stoffet kemisk kan forstærke effekten, så de på et tidspunkt kan stå med en ny sikker og effektiv præventionspille for mænd.

”Det er klart, at der er et stykke vej derhen endnu. Først skal vi finde de bedste modifikationer, så vi sikrer, at det forstærker effekten uden bivirkninger. Vi har den fordel, at stoffet i modsætning til de amerikanske plantestoffer ikke er hormonlignende, men vi skal stadig have det på pilleform og i en kemisk form, der kan rejse gennem blodbanen, over tarmvæggen og hele vejen ned til testiklerne. Den næstbedste ting er naturligvis en stikpille til kvinder, men lige nu går vi efter den store drøm – nemlig en mandlig p-pille,” slutter Anders Rehfeld.

Revisiting the action of steroids and triterpenoids on the human sperm Ca2+ channel CatSper” er udgivet i Molecular Human Reproduction. Anders Rehfeld er en del af Københavns Universitets BRIDGE – Translational Excellence Programme, et toårigt postdoc-stipendium – støttet af Novo Nordisk Fonden – hvor der skal bygges bro mellem grundforskning og klinisk forskning. I 2020 modtog han desuden støtte til projektet "A Novel Nonsteroidal Male Contraceptive".

Researcher in human sperm physiology, male contraception and fertility. Postdoc fellow at the BRIDGE Translational Excellence Programme: https://bridg...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020