EN / DA
Krop og sind

Ny strategi mod cancer: Få kræftceller til at køre så stærkt, at de kører galt

Når kræft rammer, går der koks i cellernes normale og velregulerede maskineri. For at kompensere for de mange ændringer er kræftcellerne derfor nødt til at sænke tempoet i cellens processer. Forskere har en ny strategi i kræftbehandling, hvor de udnytter, at kræftceller er nødt til at holde hastigheden lav, når de skal kopiere deres gener. Hvis de tvinges til at holde speederen i bund, går det galt.

Gentagelse spiller en central rolle for liv. Det befrugtede æg gennemgår millioner af delinger for at skabe et menneske. Og væv udskiftes og fornyes hele livet igennem, for at kroppen fungerer. For hver gentagelse – hver deling – kopieres vores DNA, så den nye celle også får en kopi. Derfor er kopi-processen under stærk kontrol, så for mange fejl undgås. Nu har forskere fra Københavns Universitet afsløret, hvordan kopieringens hastighed skrues op og ned – i en normal celle og en kræftcelle.

”Man kan sammenligne det med en vej med huller i. En normal celle har kun meget få huller, så selv en hurtigkørende bil kan køre henover uden de store problemer. På kræftcellens vej vil der være så mange huller, at hvis du tvinger den til at køre hen over genomet for hurtigt, vil den køre galt. Det vil dræbe den, mens normale celler godt kan klare det,” forklarer professor Jiri Lukas fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet.

Som en murer uden sten

Forskerne gjorde det spektakulære fund, mens de studerede, hvordan normale celler deler sig. For at en celle kan blive to celler, skal hele genomet nemlig kopieres - en proces kaldet DNA-replikation. Postdoc Kumar Somyajit  fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet fik den ide, at hvis genomkopieringen skulle kunne følge et nøje planlagt cyklisk program, som udfoldes, når cellen kopierer og deler sig, er der nødt til at være en fleksibel mekanisme til at sætte farten ned og skrue op for kopieringshastigheden igen.

”I laboratoriet fandt vi nogle proteiner, som altid synes at være forbundet med den igangværende kopiering. Og vi opdagede, at et protein, der hedder TIMELESS, er en accelerator af kopieringmaskinens motor. TIMELESS afgør faktisk, hvad kopieringshastighed skal være. Det store spørgsmål var derfor, hvordan cellen finjusterer motoren, så den altid kører med den rette hastighed,” forklarer postdoc Kumar Somyajit.

Forskerne udviklede og anvendte meget avancerede teknologier til at kortlægge den molekylære motor, der kopierer vores genom og måler den præcise hastighed, med hvilken cellen kopierer sit DNA i forskellige situationer. Dette afslørede, hvilke signaler der blev sendt, når hastigheden steg og faldt.

"Vi fandt ud af, at TIMELESS binder til et andet protein, kaldet PRDX2, som er en meget følsom sensor for et af cellens alarmsignaler - kaldet reaktiv oxygen – som cellerne udsender, hvis de ikke har tilstrækkelig med byggesten til lave nyt DNA. Til vores store overraskelse bemærkede vi, at når PRDX2 får den advarsel, fjerner den TIMELESS-acceleratoren fra DNA’et. Dermed bremses kopieringen af genomet – ligesom når man fjerner foden fra gaspedalen i en hurtigkørende bil.”

Cellen er altså i stand til at koble forsyningen af nukleotider med kopieringshastigheden for at sikre fejlfri kopiering af genomet. Som en murer, der bygger et hus, har cellen brug for en konstant forsyning af mursten. Mangler der mursten, mures der langsomt. Ellers får huset fejl. Men er der masser af byggesten, kan farten sættes op. Kræftceller er derimod nødt til at holde igen.

"Det var overraskende for os, da vi begyndte at sammenligne kræftceller med normale celler og fandt ud af, at selvom kræftceller deler aggressivt og i en uendelighed, så har de altså en lavere kopieringshastighed.”

Kræftceller må betale en pris

Kræftcellernes lavere kopieringshastighed fik forskerne til at undersøge, om man kunne udnytte forskellene til at ramme kræftcellerne specifikt.

"Kræftceller adskiller sig fra normale celler på mange måder. Men en af måderne er, at kræftceller er udødelige og deler sig uendeligt mange gange i modsætning til normale celler. Så det er godt for kræftcellen, men den må betale en pris for det. Og den pris er, at den har et højere stressniveau end en normal celle,” forklarer Jiri Lukas

Det højere stressniveau får altså kræftceller til at skrue ned for hastigheden i mange af cellens processer – herunder DNA-kopieringen ¬– og da forskerne fjernede kræftcellernes mulighed for at skrue ned for DNA-kopieringen, gik det da også helt galt for kræftcellerne.

”Vi kunne faktisk vise det i mange forskellige celletyper fra forskellige kræftformer. Hvis vi fjerner mekanismer, så kopieringshastigheden ikke kan justeres, så dræber vi specifikt kræftceller, mens normale celler overlever.”

Selvom den nye stress-strategi endnu kun er på laboratorieforsøgsstadiet, så er Jiri Lukas overbevist om, at den nye viden på sigt kan bane vejen for forskellige kræftformer og muligvis også andre sygdomme, hvor kopieringshastigheden også kan være relevant.

”Når man finder svaret på de her meget grundlæggende biologiske spørgsmål, kan de vise sig at have enorm indflydelse på vores forståelse af, hvordan kroppen fungerer, og de får ofte stor betydning for udvikling af ny medicin. Det, vi gør nu, er at forsøge at udforske andre metaboliske processer i cellen, for at vi kan finde ud af, om de også er forbundet med DNA-replikation,” slutter Jiri Lukas.

Artiklen ”Redox-sensitive alteration of replisome architecture safeguards genome integrity” er publiceret i tidsskriftet Science. Artiklens medforfattere Jiri Lukas, Kumar Somyajit og kollegaer, der har bidraget til publikationen, er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ved Københavns Universitet.

Jiri Lukas
Group leader and Executive Director
Jiri Lukas is interested in how DNA repair and signaling proteins wire themselves into functional pathways, how are these pathways organized in the three-dimensional space of the cell nucleus, and how malfunction of these mechanisms impacts on etiology of cancer and other diseases marked by unstable genomes. His laboratory has contributed by major discoveries and concepts that illuminate physiology and pathology of genome surveillance. These discoveries include signaling pathways that delay cell cycle progression to DNA damage, role of regulatory ubiquitylation in orchestrating assembly of genome caretakers at damaged chromosomes, role of DNA replication stress in fueling genome instability during oncogenic transformation, and identification of rate-limiting genome caretakers as guardians of DNA repair fidelity and potentially druggable targets of cancer. Most recently, the Lukas lab became focused on investigating how DNA repair and signaling pathways operate in the context of endogenous and hence unavoidable genotoxic assaults such as fluctuations of cellular metabolic pathways. In addition to the conceptual focus, the Lukas lab is renowned for pioneering high-content imaging with genetic silencing and informatics to generate powerful data resources for studying genome caretaking proteins encoded by hitherto uncharacterized genes.