Ny dansk forskning kommer et spadestik dybere i forståelsen af, hvordan hjernen og hypotalamus kontrollerer, hvor meget mad du putter i munden.
NAD+, ATP, leptin, NAMPT, SIRT1, nicotinamide, POMC og FK866.
Det lyder måske kompliceret, men alle disse molekyler påvirker, hvor meget mad vi spiser.
Et nyt dansk forskningsprojekt viser nemlig, at FK866, der hæmmer proteinet NAMPT (nikotinamid fosforibosyltransferase), fører til et fald i NAD+ (nikotinamid-adenin-dinukleotid) i hypothalamus, og det påvirker sultfornemmelsen.
Forskningsresultatet peger på et muligt mål i kampen mod fedme.
”Dette studie er én brik i at forstå, hvordan forskellige stoffer påvirker hypotalamus og dermed påvirker sult og mæthedsfornemmelse og ad den vej også påvirker, om mennesker bliver overvægtige. Jo bedre vi forstå dette system, des bedre kan vi udvikle lægemidler, der kan benyttes til at behandle personer med fedme ved at hæmme disse personers sultfølelse,” fortæller forskeren bag det nye studie, lektor Jonas Thue Treebak fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet.
Studiet er for nylig offentliggjort i Acta Physiologica.
To neuroner er afgørende for sult- og mæthedsfølelse
Hypotalamus har to typer af neuroner: POMC og AgRP. Hormonet leptin påvirker POMC, og ghrelin påvirker AgRP.
Leptin bliver udskilt i fedtvævet og øger følelsen af mæthed, mens ghrelin kommer fra maven og stimulerer sultfølelsen.
Balancen mellem, hvordan leptin påvirker POMC og ghrelin påvirker AgRP, afgør, hvor sultne vi bliver.
Enzymet SIRT1 regulerer denne balance, og tidligere forskning har vist, at sultfølelsen enten kan øges eller sænkes, når niveauerne af SIRT1 manipuleres i hypotalamus.
SIRT1 bliver ydermere påvirket af NAD+, og det er her, det nye studie kommer ind.
”Vores indgangsvinkel var at gå et skridt længere tilbage i kæden og undersøge de faktorer, som påvirker niveauerne af NAD+ i hjernen. NAMPT er et enzym som omdanner B3-vitamin til NAD+. Vi derfor spurgte, hvad der sker, når vi påvirker dette enzym, som styrer aktiviteten af SIRT1 og dermed sultfølelsen,” forklarer Jonas Thue Treebak.
Indopererede en kanyle i musehjerner
Forskerne hæmmede NAMPT i musehjerner ved at indsprøjte FK866. Forskerne indopererede en lille kanyle i musenes hjerner og sprøjtede derefter FK866 direkte ind i hjernens tredje ventrikel, der har forbindelse til hypotalamus.
Derefter fulgte de musene og noterede, hvor meget de spiste.
Musene spiste mindre, når de fik sprøjtet FK866 ind i hjernen.
Forskerne undersøgte også, om musene mistede appetitten, fordi de fik det dårligt af indsprøjtningerne, men musene havde det ganske glimrende; de var bare mindre sultne.
Forsøg bekræftede hypotese
Forskerne lagde en vatpind, der duftede af hunmus, ind til hanmusene og observerede derefter deres adfærd.
Hvis musene havde det dårligt, ville de ikke være interesserede i duften af hunmus, men hannerne var lige så interesserede i duften, som kontrolhanner uden FK866-indsprøjtninger.
Forskerne gav musene ghrelin, som normalt stimulerer sultfølelse og får mus til at spise mere, men indsprøjtningerne med FK866 hæmmede den sultfølelse, som ellers burde være opstået.
”Forsøget bekræftede vores hypotese. Vi forventede, at når vi hæmmede NAMPT med FK866, ville niveauerne af NAD+ falde og reducere, hvor meget de spiser. Det var også det, vi så hos musene,” siger Jonas Thue Treebak.
Overvægtige mennesker kan ikke behandles med FK866
Perspektivet i det nye studie er potentielt stort, hvis det ses som en brik i et større puslespil.
Det kan måske være fristende at tro, at den nuværende gallopererende fedmeepidemi kunne bekæmpes med FK866, men den går desværre ikke.
FK866 er giftigt for kroppens celler, og det er svært at forsvare at give det til folk, som er overvægtige.
Men forskerne kender nu mere til de mekanismer, som de kan påvirke for at reducere overvægt.
”Vi tror, at en eventuel ubalance mellem POMC og AgRP kan genoprettes ved at manipulere NAD-metabolismen i disse neuroner, og at det kan hæmme sult. Vi ved allerede i dag, at folk, som bliver leptinresistente, har sværere ved at føle mæthed, og at personer, som er ekstra følsomme overfor ghrelin, spiser mere. Det er den balance, som skal genoprettes,” siger Jonas Thue Treebak.
Vil behandle fedme med B3-vitamin
Jonas Thue Treebak fortæller, at forskerne allerede nu har blikket rettet mod forskellige muligheder for at påvirke systemet, der afgør sult- og mæthedsfornemmelse.
Forskerne kigger på forskellige former for B3-vitamin, der er det substrat, som NAMPT bruger til at lave NAD+, fx nikotinamid ribosid.
Det kan indtages oralt og kan blive et interessant sted at angribe fedme, hvis det kan genskabe en sund balance i NAD+ i neuronerne i hypotalamus og dermed modvirke en øget sultfølelse.
Desværre har forsøg indtil videre ikke kastet positive resultater af sig.
”Vi har tidligere givet personer nikotinamid ribosid i 12 uger, men så ingen effekter på forsøgspersonernes vægt, kropssammensætning eller metabolisme. Det er muligt, at vi ikke har givet forsøgsdeltagerne vitaminet længe nok, eller at det skal gives på en anden måde for at få en effekt. Vi vil kigge på disse ting fremadrettet for bedre at forstå, hvordan vi kan manipulere systemet,” siger Jonas Thue Treebak.
”Fasting- and ghrelin-induced food intake is regulated by NAMPT in the hypothalamus” er udgivet i Acta Physiologica. Flere medforfattere er ansat på Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet.
