Forskere kortlægger en mekanisme i hjernen, som gør det muligt at kurere mus for type 2-diabetes med én enkelt injektion med et lille protein. Der er tegn på, at en lignende mekanisme kan være til stede hos mennesker, siger forsker.
For nogle år siden opdagede en gruppe amerikanske forskere, at de ved at sprøjte én enkelt injektion med vækstfaktoren FGF1 (fibroblast growth factor-1) ind i hjernen på mus kunne kurere musene for type 2-diabetes.
FGF1 er et lille protein (et peptid), som i forsøgene med musene genskabte de diabetiske muses normale blodsukkerkontrol.
Allerede dengang vidste forskerne, at de havde fat i en interessant, men også ukendt, mekanisme, som muligvis kunne blive et vigtigt mål i kampen mod den diabetesepidemi, der i disse år breder sig over hele verden.
Nu viser et nyt studie med forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet, hvilke celler i hjernen FGF1 interagerer med for at kurere musene for deres diabetes.
Opdagelsen rummer store potentialer for en helt ny tilgang til behandling af type 2-diabetes.
”Selvom hjernen ikke traditionelt har været hovedmålet for behandlinger, som er målrettet type 2-diabetes, viser vores forskning tydeligt, at man ved at målrette behandling til hjernen eller til den måde, som hjernen kommunikerer med leveren på, har potentialet til ikke bare at behandle type 2-diabetes på en ny måde, men at man måske helt kan kurere personer med sygdommen,” fortæller lektor og gruppeleder Tune H. Pers.
Opdagelsen er publiceret i Nature Communications.
Kontroversiel teori: Udspringer type 2-diabetes fra hjernen?
I sin forskning står Tune H. Pers på mål for en i forskningskredse lidt kontroversiel teori.
I store træk mener han, at de store landvindinger inden for behandling af type 2-diabetes ikke skal ske ved at målrette behandlinger til bugspytkirtlen og de insulinproducerende betaceller der, men at behandlinger i højere grad skal målrettes hjernen.
”Vores teori er, at personer med type 2-diabetes blandt andet er diabetiske, fordi en regulator i hjernen ikke får sendt de rigtige signaler i retning af bugspytkirtlen og andre relevante steder i kroppen. Betacellerne arbejder på at regulere blodsukkeret, men man må huske på, at de ligger delvis under for hjernens kontrol. Vi ved for eksempel, at hjernen kan vildledes til at tro, at ens blodsukker er for lavt, hvilket fører til en stigning af blodsukkeret via bugspytkirtlen og leveren. Da hjernen har kapaciteten til sikre sig, at blodglukosen er i ligevægt, mener jeg, at behandlinger på sigt og med fordel kunne målrettes hjernen,” forklarer Tune H. Pers.
Dansk-amerikansk samarbejde giver helt ny indsigt
Vender vi tilbage til det banebrydende amerikanske forsøg med mus, så fandt de amerikanske forskere ikke ud af, hvorfor behandlingen med FGF1 er så effektiv, som den viste sig at være. De kunne bare se, at det virkede.
Derfor rakte Tune H. Pers og postdoc Marie A. Bentsen ud mod deres kollegaer på den anden side af Atlanterhavet, fordi han og hans gruppe er eksperter i at finde frem til de mekanismer i hjernen, som spiller ind i forhold til udvikling af fedme og metaboliske sygdomme.
I det nye studie viser det dansk-amerikanske samarbejde, hvad der rent faktisk sker i hjernen, når mus får sprøjtet FGF1 derind.
Undersøgte 75.000 hjerneceller og 20.000 gener
I studiet sammenlignede forskerne aktiviteten af generne i forskellige typer af hjerneceller i både mus, som ikke blev behandlet med FGF1, og mus, som blev behandlet med FGF1.
I det ekstremt omfattende forsøg undersøgte forskerne udtrykket af 20.000 gener i 75.000 hjerneceller. Det tog dem tre år at komme til bunds i deres data.
Resultatet af øvelsen viste, at FGF1 helt specifikt sænker aktiviteten af én type neuroner kaldet AGRP (Agouti-relateret peptid) i hypothalamus i hjernen. AGRP er på ingen måde et ukendt neuron, fordi det netop er forbundet meget stærkt til appetitregulering, hvor det gennem receptoren MC4R (Melanocortin 4 receptor) kan være medbestemmende for, om folk bliver overvægtige.
Er MC4R i udu, kan man udvikle svær overvægt allerede i børnealderen, hvilket åbenlyst er et kæmpe problem.
Forskerne så også, at nedreguleringen af AGRP ikke bare varede i et par timer, men at effekten af indsprøjtningen af FGF1 i hjernen skabte en langvarig nedregulering, som varede i mere end seks uger.
”Det nye er, at vi i det her studie viser, at FGF1, når det bliver injiceret i hjernen hos mus, påvirker biologiske systemer, der også regulerer vores vægt, og dette foregår gennem nedregulering af AGRP og MC4R – og at det også har en effekt på blodsukkeret. Det med blodsukkeret er en helt ny opdagelse,” siger Tune H. Pers.
MC4R spiller vigtig rolle i menneskers metabolisme
Tune H. Pers fortæller, at selvom forsøget er lavet på mus, er det alligevel interessant i forhold til behandling af mennesker med type 2-diabetes.
Blandt andet findes der tre velkendte genetiske mutationer hos personer med type 2-diabetes. Den ene af disse mutationer findes i genet for MC4R, og det er spændende ifølge forskeren, fordi folk med denne mutation har øget risiko for diabetes, uden at de har øget risiko for at udvikle svær fedme.
I videre forsøg undersøgte forskerne, hvad der skete med musene, når de slog genet for MC4R ud. Her så de, at når de gav disse mus FGF1-insprøjtning i hjernen, havde det ingen effekt på de høje blodsukkerniveauer.
”Det peger entydigt på, at MC4R spiller en rolle i forhold til at regulere blodsukkeret og ikke bare i forhold til appetitregulering og udvikling af svær overvægt,” forklarer Tune H. Pers.
Nulstiller hjernens egen regulering
Tune H. Pers fortæller, at et særligt interessant perspektiv ved at målrette medicin mod hjernen er, at gendannelse af hjernens evne til korrekt at fornemme og regulere blodsukker ville give en meget effektiv behandlingsmulighed, der potentielt ikke ville være afhængig af regelmæssige korrekt doserede behandlinger.
Behandler man diabetes med eksempelvis insulin, er det vigtigt, at man hverken får for meget eller for lidt, da både for højt og for lavt blodsukker kan være farligt.
Derimod ser en injektion med FGF1 ud til blot at genetablere musenes evne til selv at regulere blodsukkeret.
Det tyder altså på, at FGF1 i sig selv blot gør, at hjernen og hypothalamus er i stand til at gøre netop det, den nu en gang er designet til, hvilket er at sørge for, at der er ligevægt i blodsukkeret.
”I stedet for hele tiden at regulere blodsukkeret med medicin vil man hellere tilbage til udgangspunktet, så kroppen selv kan gøre det ordentligt. Det gælder ikke bare hjernens evne til at regulere blodsukkeret, men også hjernens evne til at regulere kropsvægten. Det smarte ved den her tilgang er, at det peger på, at det er muligt at indtage et præparat, som nulstiller den indre regulering i forhold til systemer, der spiller ind i både fedme og dårlig blodsukkerkontrol ved type 2-diabetes,” siger Tune H. Pers.