EN / DA
Krop og sind

Kuk i cellers antenneforhold fører til kræft

Kræft opstår, når cellers normale funktioner svigter. Derfor har cellerne en række kontrolmekanismer, der kompenserer for evt. fejl. Når mekanismerne er ude af balance, kan det have store konsekvenser. Danske forskere afslører nu en hidtil ukendt mekanisme, gennem hvilken cellen sikrer, at den modtager den rigtige type og mængde af signaler fra sine omgivelser. Svigter kontrollen, løber signaleringen løbsk, hvilket kan føre til kræft og andre sygdomme. Den nye viden kan føre til bedre diagnosticering og behandling af kræftpatienter.

På tagrygge over hele verden sidder satellitantenner nøje indstillet efter de TV-signaler, husets beboere ønsker at modtage – og vender antennerne forkert, eller hvis signalet fra antennen til fjernsynet er defekt, kan det lede til sort skærm. På samme måde er langt størstedelen af cellerne i vores krop udstyret med en antenne – et såkaldt primært cilie – der hjælper med at modtage og omsætte signaler fra omgivelserne til at styre processer i cellen. Processer, som er nødvendige for korrekt fosterudvikling og organers funktion hos voksne. En forskergruppe fra Københavns Universitet har netop offentliggjort en artikel i Journal of Cell Biology om, hvordan antennerne omsætter signalmolekyler fra omgivelserne.

”Vi ved, at fejl i cellernes antenner – de primære cilier – kan lede til en lang række alvorlige fostermisdannelser samt svære sygdomme hos den voksne. Vi var derfor meget interesserede i bedre at forstå, hvordan antennerne opretholder deres sensoriske egenskaber og samtidig sikrer, at signaleringen fra antennerne til cellerne balanceres korrekt. Vores resultater viser en helt ny mekanisme, der er med til at regulere disse forhold, og at fejl i denne mekanisme leder til en meget farlig situation, hvor cellesignaleringen løber løbsk,” forklarer professor Søren Tvorup Christensen fra Biologisk Institut på Københavns Universitet.

Kræfthæmmende proteiner

Cellen sikrer, at den modtager de rette signaler, ved at kræfthæmmende proteiner sørger for at placere receptorer i antennerne korrekt, og når de er placeret i antennerne, vil disse proteiner sikre, at receptorerne ikke overaktiveres. Hvis dette sikkerhedssystem slår fejl, kan der opstå en kræftsituation.

”Vores nye viden giver således håb om, at vi på sigt bedre kan diagnosticere og behandle patienter, der har fejl i dette sikkerhedssystem.”

Mere specifikt undersøgte forskerne receptoren PDGFRα – en receptor, som forskerne allerede tidligere har fundet i celleantennerne, og som man ved spiller en central funktion i mange kræftsygdomme, herunder dannelse af tumorer i hjernen og i mave-tarm-systemet. Det store spørgsmål var derfor, hvordan antennerne er med til at sikre, at denne receptor ikke overaktiveres, så det leder til kræftsignalering i forskellige celletyper i kroppen.

”Vi fandt, at en bestemt type af kræfthæmmende proteiner af Cbl-familien er med til at sikre, at PDGFRα bliver transporteret ud i antennerne, og når vækstfaktorer fra omgivelserne aktiverer receptorerne, vil Cbl-proteinerne i antennerne dernæst gå i gang med at nedregulere receptorerne, således at der sikres en hårfin balance i signaleringsoutputtet fra receptorerne.”

Dæmper konsekvenserne af fejl

Cbl-proteinerne er altså centrale i at regulere antennernes sensoriske funktion og sikre et korrekt signal til cellen, men for at dette fungerer, skal de kræfthæmmende proteiner stabiliseres. Forskerne fandt, at dette sker ved hjælp af et andet protein, kaldet IFT20, som forskerne udråber til at være en helt central brik i forståelsen af kommunikationen via de primære cilier.

”Når vi skruede ned for produktionen af IFT20 i cellerne, kunne vi se, at det gik galt. For uden IFT20 bliver Cbl-proteinerne ustabile og undergår selvdestruktion, som igen leder til, at PDGFRα i stedet lokaliseres til den generelle celleoverflade, hvorfra receptorerne er ekstremt overaktiverede. Og denne type af overaktivering er netop, hvad man ser i celler, der danner tumorer i hjernen og i mave-tarm-systemet. På den måde spiller IFT20 en afgørende rolle for at opretholde normal signalering i den raske celle.”

Det nye fund kan vise sig at føre til et stort gennembrud i kræftbehandling, men også i behandlingen af fx autoimmune sygdomme, da man i forbindelse med de sygdomme netop har vist, at Cbl-proteinerne ikke fungerer ordentligt. Selvom forskernes nye fund ikke direkte fører til en ny behandling, er perspektiverne store både med hensyn til forbedret diagnose og behandling af kræft og andre sygdomme.

”Ligesom man ved, at kvinder med mutationer i BRCA-generne har markant øget risiko for udvikling af bl.a. bryst- og æggestokkekræft, kan vi formentlig finde tilsvarende genmarkører, som vi kan screene for, og dermed identificere folk, der har en særlig risiko for fx hjernekræft. Samtidig kan man over tid forestille sig at udvikle medikamenter, som kan dæmpe den øgede signalfrekvens hos patienter med disse fejl,” slutter Søren Tvorup Christensen.

Artiklen ”IFT20 modulates ciliary PDGFRα signaling by regulating the stability of Cbl E3 ubiquitin ligases” er udgivet i Journal of Cell Biology. Forskningen er et resultat af intens grundforskning over en femårig periode og er støttet med midler fra Danmarks Frie Forskningsfond, Lundbeckfonden, Novo Nordisk Fonden, Kræftens Bekæmpelse, Carlsbergfondet, Den Schweiziske Veluxfond samt midler fra København Universitets Excellence Program for Interdisciplinær Forskning.

Søren Tvorup Christensen
Professor
Primary cilia are surface-exposed sensory organelles that regulate a vast number of cellular signaling pathways to control the development and function of multiple tissues and organs. Ciliary defects therefore result in numerous diseases and pleiotropic syndromes called ciliopathies. We employ a variety of different approaches, from biochemistry, molecular biology and proteomics to mammalian cell cultures and zebrafish models, to study the molecular mechanisms by which cilia assemble, disassemble, and function to coordinate cellular signaling networks during development and tissue homeostasis. These studies include the mechanisms by which the balanced activation of ciliary signaling is regulated by microtubule-dependent vesicular trafficking to and from cilia, and how defects in these processes are linked to cancer and developmental disorders, including congenital heart and brain diseases. Recently, we uncovered a series of new pathways and molecules that modulate the ability of primary cilia to respond to specific growth factors and morphogens in Hedgehog, PDGFRα and TGFβ/BMP signaling and to adjust the signaling output of receptor activation. These results provide important molecular insight into the etiology of ciliopathies and identify new candidate disease genes.