At opdage, hvordan individuelle proteinniveauer varierer blandt mennesker med diabetes, kan revolutionere behandlingsmulighederne. Selvom de fleste typer diabetesmedicin er rettet mod proteiner i cellen, er forskere kun lige begyndt at forstå den betydelige rolle, disse proteiner spiller i sygdommens udvikling. Ny forskning undersøger proteintyper og -mængder for bedre at kunne forudsige sygdomsveje og tilpasse behandlinger, hvilket ultimativt kan føre mere præcise medicinering. Metoden, der tidligere primært blev brugt i kræftbehandling, kan snart vise sig at være banebrydende i plejen af mennesker med diabetes.
De fleste godkendte lægemidler til behandling af diabetes virker via på proteiner, cellens biologiske maskineri. Men vi ved bemærkelsesværdigt lidt om, hvordan niveauerne af disse proteiner kan variere fra individ til individ, og hvad disse forskelle kan betyde, i hvert fald ifølge Atul Shahaji Deshmukh, lektor ved Københavns Universitet, som studerer forholdet mellem proteiner og metaboliske tilstande i menneskekroppen.
Diabetes er en multiorgansystem-sygdom, der kan manifestere sig på meget forskellige måder. Nogle mennesker med diabetes oplever retinopati, som forringer synet og kan føre til blindhed; for andre bliver nyrerne hårdt ramt, mens øjnene forbliver upåvirkede. Deshmukh, som studerer proteomet – balancen og de relative proportioner af proteiner i vores kroppe – mener, at disse små molekylære maskiner kan indeholde nøglen til, hvorfor mennesker med diabetes oplever så forskellige sygdomsveje.
Deshmukh ser proteomik som en ny front i udvikling af mere præcis diabetesmedicin. Proteinkortlægning kan nemlig hjælpe med at identificere de komplikationer, som en person ny-diagnosticeret med diabetes har størst risiko for, og gøre det muligt for læger at tilpasse deres behandling derefter.
I en ny artikel af Deshmukh og kolleger, udgivet i Diabetologia, beskrives løfterne og udfordringerne ved at integrere proteomik i diabetesbehandling.
“Denne teknologi er konstant under udvikling,” fastslår Deshmukh, og har reel mulighed for virkelig at kunne forbedre resultaterne.
Fra kræft til diabetes
At studere proteomik er lidt som at være en folketæller, forklarer hovedforfatter Nigel Kurgan, en post.doc.-forsker ved Københavns Universitet.
Ved brug af blod eller væv måler forskerne typerne af proteiner i prøven og hvor mange der er til stede, oftest gennem massespektrometri, en teknik, der hjælper forskere med at identificere proteiner efter deres vægt.
“Vi kan kvantificere tusindvis af proteiner samtidig,” siger Deshmukh. Det er essentielt, fordi selvom “vi kun har ca. 20.000 gener, kunne proteiner tage millioner af forskellige former,” tilføjer han.
Men hvorfor overhovedet besvære sig med en proteintælling, når vores genetiske kode kan udvindes fra en enkelt celle? Kurgan siger, at når DNA er stabilt, er proteiner dynamiske – typerne og proportionerne af tilstedeværende proteiner synes at reagere på ændringer, såsom behandling, kost eller motion.
Proteomik har allerede bevist sin kliniske værdi i kræftbehandlinger, siger Kurgan. Forskellige karakteristiske mønstre af proteiner er blevet forbundet med tidlig udvikling af specifikke kræfttyper, modstand mod visse typer kemoterapi og endda en patients overlevelsesmuligheder.
Forskerne håber, at det at lære mere om, hvordan proteinunderskrifter er forbundet med forskellige underkategorier af diabetes, bedre vil gøre klinikere i stand til at forudsige, hvilken vej sygdommen kunne tage, personliggøre behandlingsstrategier og, takket være proteiners dynamiske natur, endda vurdere, hvor godt interventioner virker.
En nål i en høstak
Men da væv varierer meget i proteinkomposition, hvor i kroppen skal diabetesforskere gennemføre disse analyser? Alle kropsprøver er "ikke skabt lige" ud fra et proteomik-perspektiv, understreger Kurgan.
Blod har tydelige fordele. Det er let at få adgang til, bliver ofte allerede samlet op under hospitalsindlæggelse eller diabetesbehandling og opbevares i biobanker over hele verden.
Men at lede efter informative proteiner i en blodprøve er som at lede efter en nål i en høstak, siger medforfatter Jeppe Larsen, en ph.d.-studerende, der studerer muskelmetabolisme.
De 20 mest almindelige proteiner udgør omkring 99% af proteinerne i blodplasma – albumin alene udgør 60% – så proteomik-forskere skal omhyggeligt sigte sig igennem den sidste 1%.
“De nuværende metoder til at detektere lavforekommende proteiner på en pålidelig måde i plasma er meget udfordrende, og det er dem, vi bruger til biomarkørstudier,” forklarer Larsen.
Og i sidste ende, “er det så de proteiner, du så identificerer i plasma, lækket fra de organer og væv,” du i virkeligheden prøver at studere ? spørger Kurgan. Hvorfor ikke tage prøver fra organerne selv i stedet?
Selvom vævsprøver er en rig kilde for proteomikforskere (og med eksponentielt mindre albumin at sortere fra), så er vævsprøvetagning invasiv og smertefuld for patienterne og desuden svær at udføre i stor skala.
“Jeg tror, at en af grundene til, at kræftområdet er foran i proteomik, er fordi de altid tager tumorbiopsier,” siger Deshmukh, hvilket giver dem en unikt dyb samling af vævsprøver at studere. Kræftforskere har også mulighed for at sammenligne sundt væv med tumorvæv for en enkelt patient, hvilket betyder, at forskelle i proteinniveauer er nemmere at fastslå. I modsætning til det så har forskere i diabetes-proteomik brug for enorme prøvestørrelser for at opdage lignende tendenser.
Hvad er det næste for proteomik i præcisionsdiabetesmedicin?
Deshmukh understreger, at for at der kan gøres fremskridt inden for proteomik når det gælder diabetes, kræver det meget større og mere mangfoldige prøver – hvilket betyder “demokratisering” af teknologien, siger han.
I øjeblikket er “adgangen til denne teknologi virkelig begrænset til en bestemt gruppe mennesker,” nemlig velhavende forskningsinstitutioner i Vesten, forklarer Deshmukh. Mennesker af europæisk oprindelse er massivt overrepræsenteret i eksisterende proteomik-databaser, hvilket efterlader forskere i mørket om den variation, der kunne eksisterer i den ikke-hvide majoritet af den globale befolkning.
Og proteomik-forskere, der studerer diabetes, skal se ud over blot blodprøver og begynde at udvikle vævsbiobanker, er studieforfatterne enige om. I dag “tror jeg, det nok kun er i Skandinavien, hvor folk har tendens til at samle fedtbiopsier og muskelbiopsier,” siger Deshmukh. Efterhånden som proteinidentifikations-teknologier bliver mere følsomme, bliver mindre prøver – som dem fra nålebiopsier, der er mindre invasive og mindre smertefulde – brugbare for proteomik-forskning.
Mens Deshmukh mener, at massespektrometri, det system, han og hans team primært bruger, bør forblive arbejdshesten i proteomik på kort sigt, siger Kurgan, at nye teknologier kunne gøre det lettere at detektere proteiner i lave koncentrationer. Affinitetsbaserede tilgange - der er baseret på proteiners forskellige bindingsevne - bruger specielt designede fangstmolekyler til kun at målrette og tælle de proteiner, der er af interesse, i stedet for at skulle gå igennem og identificere alle proteiner, forklarer han.
Deshmukh understreger, at indenfor diabetesforskning er proteomik ikke et enten/eller forslag i konkurrence med genetik, transkriptomik og metabolomik. Patienter er bedst tjent med en multianalytisk tilgang, hvor eksperter på disse områder alle har en plads ved bordet til at planlægge behandlinger.
“Det ultimative mål er at give bedre behandlinger og prognoser til mennesker med diabetes,” er Kurgan enig i.
