Slappe ”spaghetti-proteiner” bliver endelig kortlagt

I mennesker findes der omkring 21.000 forskellige proteiner. De fleste af dem er velordnede, strukturerede og med en bestemt funktion. Det kan som eksempel være enzymer, der klipper forskellige molekyler i stykker, eller receptorer, der binder til signalstoffer. Omkring 30 pct. af proteinerne har dog ikke denne velordnede struktur, og forskere har i mange år haft svært ved at forstå, hvad den manglende struktur betyder for funktionen.

Det bliver der gjort noget ved i et nyt studie, hvori forskere har lavet et værktøj, der kan beskrive denne type proteiner og forklare, hvordan sekvensen af proteinerne hænger sammen med biologisk funktion, og hvordan disse særlige proteiner har udviklet sig over evolutionær tid.

»Vi har studeret enkelte eksempler på disse proteiner i mange år, men nu besluttede vi os for at se på dem alle sammen på samme tid og undersøge, hvad deres strukturelle egenskaber er. Selvom proteinerne ikke har en veldefineret struktur, betyder det ikke, at deres struktur ikke har betydning. Det kaster vi lys over nu,« forklarer en af forskerne bag studiet, professor Kresten Lindorff-Larsen fra Biologisk Institut ved Københavns Universitet.

Forskningen, der faktisk startede som et bachelorprojekt for Anna Ida Trolle med adjunkt Giulio Tesei som medvejleder, er offentliggjort i Nature.

Dele af proteiner kan være uordnede

Når vi taler om, at 30 pct. af proteiner i kroppen er uordnede, betyder det ikke, at tre ud af 10 proteiner falder under denne karakterisering. I stedet skal man forstå det på den måde, at mange proteiner kan have uordnede regioner, og at 30 pct. af aminosyrerester i kroppens proteiner ikke findes i en veldefineret struktur.

Kresten Lindorff-Larsen fortæller, at de uordnede proteiner opfører sig på en meget anderledes måde, end forskerne er vant til at forstå og beskrive. 

»Vi ved forholdsvis lidt om de her proteiner. De har en anden aminosyresammensætning end almindelige proteiner. Almindelige proteiner har typisk en vandafskyende del, som de gemmer væk, og så en del, som peger ud mod vandet i kroppen eller kroppens celler. De uordnede proteiner har ikke de samme egenskaber og kan ikke på samme måde som normale proteiner folde, simpelthen fordi de mangler de nødvendige aminosyrer til at stabilisere en foldet struktur,« forklarer han.

Ifølge Kresten Lindorff-Larsen kan man sammenligne proteiner med pasta. De normale proteiner er som pastaskruer med en veldefineret form, mens de uordnede proteiner er som kogt spaghetti. 

»Det betyder, at de ikke som andre proteiner er gode til at være enzymer, eller at de kan bruges som strukturproteiner i opbygningen af celler. Til gengæld har de andre roller. De er som eksempel vigtige for regulering af gener, kan fungere som peptidhormoner eller indgå på andre måder i cellulær signalering. Det hænger sammen med, at deres struktur gør, at de ofte kan binde til mange andre forskellige molekyler,« siger professoren.

Besvaret tre fundamentale spørgsmål

I studiet har forskerne udviklet et modelværktøj, som har gjort dem i stand til at studere alle de uordnede proteiner på samme tid og ikke bare ét enkelt eller to ad gangen. Mennesket indeholder 21.000 proteiner med i alt 28.000 dele uden veldefineret struktur. De 28.000 dele har forskerne lavet molekylesimuleringer af for at kunne undersøge dem på flere forskellige måder.

Forskerne har i deres forskning besvaret tre spørgsmål:

1. Hvad er sammenhængen mellem proteinernes sekvenser af aminosyrer og deres strukturelle opbygning? Her viser modellen for første gang, hvordan bestemte typer af sekvenser af aminosyrer leder til særlige egenskaber i proteiner, hvilket giver dem den særlige ”spaghettistruktur”. Forskerne kan også se, hvordan forskellige sekvenser af aminosyrer leder til forskellige spaghettiegenskaber.
2. Forskerne kan også vise, hvordan bestemte biologiske funktioner af uordnede proteiner hænger sammen med de ovennævnte strukturelle egenskaber. For eksempel er mere kompakte uordnede proteiner ofte involveret i regulering af genudtryk. Proteiner, der er involveret i signalering, er ofte mere udstrakte. »Vi ser for det første en sammenhæng mellem proteinernes sekvenser og deres strukturelle egenskaber og dernæst en sammenhæng mellem de strukturelle egenskaber og funktion. Det er første gang, at nogen har kortlagt disse sammenhænge,« fortæller Kresten Lindorff-Larsen.
3. For det tredje kan forskerne også besvare spørgsmålet om evolutionær sammenhæng. Kresten Lindorff-Larsen forklarer, at det er svært at studere disse proteiners evolution, fordi de opfører sig fuldkommen anderledes end andre proteiner. Denne del af studiet afslørede imidlertid, at aminosyresekvenserne faktisk ikke behøver være særligt ens mellem beslægtede uordnede proteiner i forskellige organismer, så længe de overordnede egenskaber er ens. Er et bestemt uordnet protein med en særlig funktion kompakt i mennesker, er det med andre ord også ofte kompakt i mus og gærsvampe, selvom aminosyresekvenserne kan være meget forskellige.

Kan have betydning for sygdomsforståelse

Kresten Lindorff-Larsen fortæller, at forskningen selvfølgelig er af grundvidenskabelig karakter, men at den på sigt kan få stor praktisk betydning. Han leder selv et forskningscenter kaldet PRISM, hvor forskerne undersøger, hvordan genetisk variation påvirker risikoen for sygdom. 

Her har det været svært at undersøge de uordnede proteiner og forstå, hvordan mutationer i de gener, der koder for dem, kan medføre sygdom. Indtil nu har en stor del af kroppens proteiner nemlig været skrevet i et sprog ”som vi hverken rigtigt kan læse eller skrive”. Med den model, som forskerne har udviklet, kan de nu meget lettere aflæse proteinernes aminosyresekvens, deres struktur og deres funktion.

Spiller proteinerne ind i sundhed og sygdom, kan man nu forestille sig, hvordan det at kunne aflæse proteinerne også kan give bedre sygdomsforståelse og muligheden for at behandle de givne sygdomme. 

»Vi har i mange år studeret, hvordan mutationer i de velordnede proteiner har ledt til arvelige sygdom, men vi har haft en meget dårlig forståelse af det samme i de uordnede proteiner, fordi vi ikke har vidst, hvordan ændringer i aminosyresekvensen kan lede til ændret funktion. Det kan vi bedre se nu, og det åbner op for bedre sygdomsforståelse og muligheder for at forudsige, hvorfor arvelige sygdomme opstår, og med tiden måske behandle dem,« siger Kresten Lindorff-Larsen.