Ribosomet, en af de ældst kendte molekylære maskiner, der oversætter mRNA til proteiner, er blevet anset som en standardiseret arbejdshest. Imidlertid viser nye resultater, at forskellige typer ribosomer producerer forskellige proteiner, hvilket kan have betydning for cellens funktion og udvikling. Disse opdagelser er blevet forstærket af observationer i kræftceller, hvor forskellige ribosomtyper er blevet identificeret, hvilket åbner døren for potentiel målrettet behandling i kampen mod kræft og potentielt også til at generere specifikke celletyper til transplantation.
Det er et af de ældst kendte molekyler i cellen – ribosomet - en pålidelig maskine, der som et samlebånd oversætter de skabeloner, messenger RNAs, som den modtager fra cellens kerne til alle mulige proteiner. Måske derfor er der heller ikke mange forskere, der har fundet det særlig interessant at undersøge netop den proces. Man har i stedet troet, at de fleste uregelmæssigheder og fejl i cellen skete i selve produktionen af skabelonerne. Den antagelse viser sig nu ikke at holde stik.
"Det har længe været kendt, at der faktisk findes lidt forskellige typer ribosomer, men det er blevet antaget, at uanset hvilken skabelon, mRNA, du giver ribosomet, vil det producere et protein. Men vores resultater antyder, at forskellige typer ribosomer producerer forskellige typer af proteiner. Da disse ribosomvariationer også ses i menneskelige sygdomme, herunder kræft, tror vi, at den nye viden kan hjælpe med at forstå, hvad der sker under udvikling af kræft," forklarer Anders H. Lund, professor ved Biotech Research and Innovation Center ved Københavns Universitet.
Det samme gælder for mennesker
Forskernes interesse for ribosomerne blev vakt for en række år siden efter en undersøgelse af det genetiske materiale i et stort antal kræftsvulster og normale vævsprøver fra flere forskellige kræftformer. Forskerne fandt en specifik gruppe af RNA-molekyler, der havde et stærkt øget niveau i tumorer i forhold til sunde væv. Det drejer sig om de såkaldte snoRNA - et lille stykke RNA fra kernen, der ikke oversættes til protein, men alligevel spiller en væsentlig rolle i proteinproduktionen.
”Disse snoRNA'er ser ud til at skabe ændringer på andre af cellens RNA-skabeloner, rRNA'er, de skabeloner, der fortæller cellen, hvordan selve ribosomet skal konstrueres – altså der, hvor proteinsyntesen foregår. Det var de fund, der gav ideen til, at kræftceller måske har ændrede ribosomer, og ganske rigtigt, så viste vi, at kræftceller har forskellige ribosomer i forhold til andre celler. Det fik os selvfølgelig til at stille spørgsmål, hvorfor de mon havde det.”
Resultaterne fik forskerne til at spekulere i, om ændringer måske kunne skyldes, at kræftceller har brug for specifikke proteiner for at vokse, danne metastaser eller gennemgå andre typer udvikling? Dette fik dem til at overveje, hvorfor der findes forskellige typer ribosomer, og hvordan de er vitale for kroppens udvikling.
”Vi begyndte med at undersøge hjerner fra mus fra fosterstadiet og igennem deres udvikling, og det viser sig, at hjernens ribosomer faktisk ændrer sig i løbet af processen, hvilket tyder på, at ribosomale ændringer er nødvendige for normal udvikling.”
For at undersøge, om det samme gælder for mennesker, prøvede forskerne også humane stamceller.
"Vi inducerede cellerne til at differentiere sig til forskellige celletyper og fulgte dem under udviklingen. Derefter undersøgte vi, om ribosomerne havde ændret sig, og det gjorde de faktisk," forklarer Anders Lund.
Er med til at skabe hjernens kompleksitet
I studiet havde forskerne særlig fokus på at analysere en specifik ribosom-modifikation, der umiddelbart kan virke harmløs. Ved hjælp af CRISPR-teknologi manipulerede forskerne ribosomer i stamcellerne med små kemiske grupper – methylgrupper – en såkaldt 2'-O-methylering.
”De små modifikationer viser sig at have så stor effekt, at de ændrede måden, hvorpå stamceller udvikler sig og differentierer sig til hjerneceller.”
Bemærkelsesværdigt viste forskellige hjerneområder unikke modifikationsprofiler, der antydede ribosomets mangfoldige rolle i at opretholde den cellulære mosaik, der konstruerer hjernens kompleksitet.
”Vi viser både, at ribosomer faktisk gennemgår ændringer under celle- og vævsdifferentiering, og at vi derefter ved at genskabe disse ændringer kan påvirke differentieringen. Det er ikke tidligere blevet vist, at ribosomet gennemgår ændringer under tidlig menneskelig udvikling, og at disse ændringer er vigtige for korrekt udvikling.”
Kan måske hæmme eller helt lamme kræft
Ribosomers job er - baseret på kopier af den genetiske kode - at oversætte koden og skabe proteiner. Koden bæres fra cellekernen til ribosomerne via såkaldt messenger RNA eller bare mRNA.
Lærebøger har i mange beskrevet, at ribosomet udfører den samme type arbejde med al mRNA - en cellulær arbejdshest, men de lærebøger skal nu formentlig skrive om.
”Ribosomet er ikke bare et standardiseret samlebånd. Vores resultater kaster jo først og fremmest lys over de biologiske processer, der er afgørende for udviklingen af specifikke celletyper, men den viden kan også potentielt bruges til at kunne generere specifikke celletyper til transplantation. En af de helt store udfordringer inden for regenerativ medicin er at fastholde en specifik celleudvikling, hvilket jo netop kan skyldes den manglende opmærksomhed og styring af ribosomtyper.”
Anders Lund mener dog også, at den nye viden oplagt også kan åbne for nye behandlingsmuligheder der, hvor det hele startede, nemlig ved kræftsygdomme, hvor man jo allerede ved, at der er forskellige ribosomtyper i kræftceller og normale celler.
”Ved at dykke dybere ned i kompleksiteten af ribosomers heterogenitet håber vi at finde nye veje til at håndtere forskellige lidelser, der opstår som følge af unormal proteinsyntese. I og med ribosomer er forskellige, kan vi måske udvikle stoffer, der kan binde sig til og muligvis hæmme eller helt lamme nogle af de ribosomer, der fx er mange af i kræftceller.”
