EN / DA
Sygdom og behandling

Kræftmedicin får kroppen til at tro, at en virus angriber

Blodkræft rammer unge som gamle, men især for ældre mennesker er behandlingsmulighederne begrænsede, da knoglemarvstransplantationer sjældent tilbydes i en sen alder. Derfor er den eneste livsforlængende behandling lægemidlet azacytidin, og det virker kun på ca. hver anden. Hvorfor er hidtil ikke forstået, men nu har forskere fundet frem til, at azacytidin aktiverer vores immunsystem, så det tror, at en virus angriber. Det kan hjælpe med at gøre medicinen effektiv for flere og måske endda hjælpe i kampen mod virusangreb.

Det startede faktisk som lidt af en fiasko, da forskere første gang afprøvede azacytidin til at behandle mennesker med kræft. Lægemidlet fungerede skuffende dårligt mod de fleste kræftformer, men i starten af dette årtusinde blev det fundet frem af gemmerne igen, da det i en lavere dosis viste sig effektivt til at behandle leukæmi og andre former for blodkræft. Og i dag er det nærmest den eneste type medicin, der kan bruges til at behandle ældre med myelodysplastisk syndrom, en slags blodkræft.

”Azacytidin er særdeles effektivt til at holde sygdommen nede for cirka halvdelen af patienter med sygdommen, men det mister sin effekt med tiden, og for den anden halvdel virker det slet ikke. Årsagen hertil har vi ikke været i stand til at finde ud af, fordi vi ikke rigtig forstod, hvordan lægemidlet virkede. Vores nye forsøg tyder på, at effekten skyldes, at det aktiverer nogle elementer i vores DNA, der stammer fra ældgamle virusangreb. Nu håber vi at kunne finde andre metoder til at stimulere de samme mekanismer hos patienter, hvor lægemidlet ikke virker,” forklarer professor Kirsten Grønbæk fra Klinik for Blodsygdomme på Rigshospitalet i København.

Viralt alarmberedskab

Azacytidin har været kendt og brugt som behandling mod især blodkræftsygdomme siden 2009. Lægemidlet minder om én af DNA’s fire byggeblokke – basen cytosin. Den oprindelige tanke med azacytidin var, at kræftceller, der deler sig hurtigere end andre celler, i højere grad ville få indarbejdet den falske base – og dermed ødelagt – deres DNA. Det er også tilfældet i høje doser, men lægemidlet har i lavere doser vist sig langt mere effektivt mod kræft og mindre skadeligt mod kroppens øvrige celler.

”Det har vist sig, at azacytidin i lave doser hæmmer DNA methyltransferase, der normalt regulerer genudtrykket i cellen ved at sætte methylgrupper på vores DNA. Og da mange tidligere studier har vist, at netop DNA-methyleringen er stærkt forøget i kræftceller, så virker azacytidin ekstra effektivt mod kræftcellerne ved at hæmme DNA-methyleringen,” siger Kirsten Grønbæk.

Det viste sig dog, at det kun var en del af historien og en del af forklaringen på, hvorfor azacytidin virker godt i kampen mod blodkræft. Celleforsøg viste nemlig, at demethyleringen i cellen tilsyneladende satte gang i en slags viralt alarmberedskab, der fik kroppens medfødte immunsystem til at angribe fremmede og unormale celler. Det er den noget overraskende effekt af azacytidin, forskerne i det nye studie har kigget nærmere på.

”Derfor undersøgte vi genekspressionsprofiler i 150 RNA-prøver fra to grupper af voksne og en gruppe af børn med forskellige typer af blodkræft. Vi tog prøver før, under og efter behandling med azacytidin. Da kun cirka halvdelen af patienterne reagerer positivt på lægemidlet, var det interessant at se, hvilke gener der blev op- og nedreguleret af behandlingen, og om det var forbundet med, om det virkede eller ej,” forklarer Kirsten Grønbæk.

Forsøgene bekræftede i patienter, hvad tidligere er set i laboratorieforsøg: at demethyleringen med azacytidin aktiverer nogle elementer i det menneskelige genom, som vi for millioner af år siden har arvet fra forskellige typer af virus, der har kopieret dele af deres genom ind i vores. I dag udgør disse transposoner op mod 40 % af det menneskelige genom. Det helt særlige er, at transposonerne har evnen til at ændre deres position inden for genomet.

”Og som respons på azacytidin-behandling bliver disse transposoner kopieret til enkelt- og dobbeltstrenget RNA, hvilket igen får vores immunsystem til at tro, at kroppen er under virusangreb. Derfor aktiverer det kroppens forsvarsmekanismer, og det har altså den gavnlige effekt, at celler, der vokser hurtigt, som kræftceller jo gør, bliver elimineret,” forklarer Kirsten Grønbæk.

Mulig effekt mod COVID-19

De nye resultater giver ny vigtig viden til den fremtidige behandling af forskellige typer af blodkræft, såsom leukæmi men især myelodysplastisk syndrom, en blodkræft-lidelse, som 250 ældre rammes af hvert år. Og da knoglemarvstransplantation sjældent udføres på ældre, er demethylerende lægemidler som azacytidin den eneste livsforlængende behandling. Desværre virker medicinen kun på halvdelen af patienterne, og medicinen mister langsomt effekten.

”Vi har nu sat et stort internationalt klinisk forsøg i gang, da vores nuværende studie kun blev udført på 40 patienter. Hvis de nye kliniske forsøg bekræfter de effekter, vi ser her, håber vi, at vi kan finde andre metoder til at kickstarte immunsystemet hos de patienter, der ikke responderer på azacytidin, eller hvor effekten er aftaget. Hvis vi kan det, kan vi måske hjælpe de resterende patienter,” siger Kirsten Grønbæk.

De nye kliniske forsøg skal samtidig teste en anden tese, som forskerne ønsker bekræftet. Det viser sig nemlig, at hele 80 % af patienter med myelodysplastisk syndrom har alt for lidt C-vitamin, og vores foreløbige forsøg tyder på, at kombinationen af azacytidin og C-vitamin meget effektivt aktiverer virus-alarmberedskabet. Så i de nye kliniske forsøg håber forskerne også at kunne forstå den effekt nærmere på genetisk niveau.

”Vi har desværre ikke den store forhåbning om at få azacytidin til at virke på solide kræfttumorer, nok primært fordi cellerne inde i tumoren ikke deler sig lige så hurtigt som leukæmicellerne,” forklarer Kirsten Grønbæk.

Til gengæld har en ny ide meldt sig i disse COVID-19-tider.

”Da vi indså, at azacytidin får kroppen til at tro, at den er under virusangreb, og da det medfører et boost af immunsystemet, kunne vi forestille os, at lægemidlet også kunne booste immunsystemet, hvis man behandler med det tidligt i forløbet af en virusinfektion. Vi deltager i øjeblikket i et europæisk initiativ omkring dette. Spørgsmålet, der skal besvares, er nok, om effekten står mål med de bivirkninger, der trods alt er ved lægemidlet,” slutter Kirsten Grønbæk.

Activation of a Subset of Evolutionarily Young Transposable Elements and Innate Immunity are Linked to Clinical Responses to 5-Azacytidine” er udgivet i Cancer Research og støttet af Stand Up to Cancer Epigenetics Dream Team og andre. Kirsten Grønbæk modtog i 2013 en 5-årig bevilling til klinisk forskning af Novo Nordisk Fonden til projektet ”Translationel Epigenetik i Hæmatologisk Cancer”. Kirsten Grønbæk er en af initiativtagerne til Program for Translational Hematology, der siden 2017 er støttet af fonden gennem Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem.

Kirsten Grønbæk
Professor and chief physician
A main focus of the Grønbæk group is molecular aberrations in MDS, with a particular focus on the pre-MDS phase. Patients are often referred with cytopenia, the cause of which remains unknown after standard diagnostic work up. These patients were previously followed for years with no definite diagnosis, however recent studies from the Grønbæk group and others show that around half of these patients have clonal hematopoiesis (i.e. clonal cytopenia of undetermined significance, CCUS). Although these mutated cells may be excellent candidates for being pre-cancer stem cells (CSCs) additional work is required to understand this. It is still unclear why some patients with CCUS develop overt MDS/AML, while others stay cytopenic with no disease progression for years. It is clear that additional mutations in classical tumor suppressors and oncogenes are generally required for disease progression; however, whether other factors such as germline genetics, immune mechanisms, and life style play a role is still unclear. Together with the other members of PTH and the van Andel Research Institute, Stand up to Cancer, Epigenetics Dream Team, the Grønbæk group is currently exploring these mechanisms, with a particular focus on whether the progression of CCUS can be prevented or postponed. Our first studies focus on the role of vitamin C and its potential for rescuing TET2 deficiency, which we are currently perusing in clinical/translational trials.