EN / DA
Sygdom og behandling

Computermodeller kan forudsige, hvornår højrisikopersoner rammes af Alzheimers

Computermodeller kan blive effektive værktøjer til at lave prognoser for personer med arveanlæggene for Alzheimers. I fremtiden kan læger med stor sandsynlighed fortælle patienter, hvornår de bliver ramt af den invaliderende og dødbringende sygdom. Forskningen kan også bruges til at evaluere effekten af behandlinger.

Ordet Alzheimers kan få det til at løbe koldt ned ad ryggen på enhver over 60 år, og med god grund. Mere end 30 mio. mennesker på verdensplan har sygdommen.

For de fleste opstår Alzheimers af uforklarlige årsager, der formentlig er koblet i en vis grad til miljø og livsstil, men for omkring fire pct. er sygdommen nedarvet.

Nu viser ny dansk forskning, at for dem, hvor Alzheimers ligger i generne, kan computermodeller være med til at forudsige, om man får sygdommen som 70-årig, 30-årig eller et sted derimellem.

”Forskere har identificeret mere end 200 mutationer, der er koblet til øget risiko for at få nedarvet Alzheimers. Vi analyserede hver af mutationerne for at finde ud af, om vi kan sige noget om, hvornår i livet hver af disse mutationer kommer til udtryk i form af sygdommen,” fortæller professor Kasper Planeta Kepp fra Institut for Kemi, Danmark Tekniske Universitet (DTU), Lyngby.

Forskningsresultatet er offentliggjort i Journal of Chemical Information and Modeling.

Mutationer ændrer på plakdannelsen i hjernen

De mere end 200 Alzheimers-relaterede mutationer findes i det gen, som koder for proteinet presenilin 1.

Presenilin 1 er en delkomponent af cellemembranens proteinkompleks gamma-sekretase, der forårsager hjernecellernes produktion af amyloid beta.

Personer med Alzheimers danner plak med amyloid-beta 42 frem for amyloid-beta 40, og de Alzheimers-relaterede mutationer i genet for presenilin 1 forårsager netop denne forskel mellem de to former for amyloid-beta.

”Det har dog indtil nu været ukendt, hvordan de forskellige mutationer ændrer på funktionen af presenilin 1, og hvordan det kommer til udtryk i alvorsgraden af Alzheimers samt det tidspunkt i livet, hvor sygdommen bryder frem,” forklarer Kasper Planeta Kepp.

Testede 19 computermodeller

Forskerne fra DTU har kigget i genetiske databaser for at indhente data på hver af de mutationer, som kan kobles til udvikling af Alzheimers. De genetiske data afslører, hvilke aminosyrer der udgør presenilin 1 og dermed også, hvilke der ikke burde være der eller sidder et forkert sted i proteinet.

Ikke alle mutationer i presenilin 1 forårsager udvikling af Alzheimers. Nogle mutationer ændrer ikke mærkbart på funktionen af proteinet. Det gør de mere end 200 mutationer i dette studie dog.

Forskerne koblede de genetiske data sammen med kliniske data, der beskriver forløbene for personer med hver af disse mutationer, herunder hvor gamle de var, da de fik diagnosticeret sygdommen.

Til at teste computermodellerne sammenholdt forskerne derefter gennemsnittene for hver af mutationerne med diagnosetidspunktet for alle personer, som udviklede Alzheimers.

Forskerne testede 19 computermodeller, der kan beregne, hvordan de enkelte mutationer påvirker funktionen af presenilin 1.

Nogle mutationer kan have store effekter, hvis en ændret aminosyre ødelægger stabiliteten i en region af presenilin 1 og dermed også funktionen af hele proteinet. Andre mutationer kan betyde mindre, idet en aminosyre byttes ud med én, der har en lignende effekt på proteinet.

”Derudover er det vigtigt, hvor mutationen sidder. Sidder mutationen i en aktiv del af proteinet, som har med selve klippet i amyloid-beta at gøre, kan det være forklaringen på, at den klipper det forkerte sted og får skabt amyloid-beta 42 fremfor amyloid-beta 40,” siger Kasper Planeta Kepp.

Nogle modeller er rigtig gode til at stille prognoser for de forskellige mutationer

Forskerne evaluerede de forskellige metoders muligheder for præcist at beregne mutationer og konsekvenser og fandt, at mange af modellerne slet ikke var særligt gode til at forudsige sygdomsrisiko.

De ramte ganske simpelt ved siden af, når forskerne sammenholdt modellernes estimater med de faktiske sygdomsforløb og diagnosetidspunkter.

Til gengæld var andre metoder rigtig gode til at forudsige effekten af at have en bestemt mutation.

Da forskerne havde benyttet alle 19 computermodeller på alle mutationer, kunne de analysere egenskaberne af de modeller, hvis prognoser var rigtig gode. Det gav dem et indblik i, hvilke molekylære egenskaber der kommer til udtryk som de værste kliniske konsekvenser.

Nogle ændringer i presenilin 1 betyder mere end andre

De modeller, som fokuserer på størrelsen af ændringen i den enkelte aminosyre ved en mutation, er generelt bedst til at ramme forløbene.

Forskerne konkluderede derfor, at mutationer, hvor to kemisk meget forskellige aminosyrer bliver byttet ud med hinanden, har stor effekt på sygdomsprognosen.

Hvis det kombineres med mutationer, som er årsag til strukturændringer i proteinet, bliver muligheden for prognose endnu bedre.

Som eksempel nævner Kasper Planeta Kepp, at mutationer, hvor prolin og glycin sættes ind i proteinet i stedet for en anden aminosyre, næsten altid forårsager problemer.

”Dem er der mange af blandt disse mutationer, som er koblet til udvikling af genetisk betinget Alzheimers. Så kan vi se, at når der opstår mutationer i den proteinstruktur, som hedder alfa-helix, går det galt. Vores undersøgelse har gjort, at vi nu kan identificere, hvilke dele af computermodellerne der er med til at give dem god prognostisk værdi,” forklarer Kasper Planeta Kepp.

Computermodeller kan bruges i klinikken

En håndfuld af metoderne var ifølge Kasper Planeta Kepp så præcise, at de vil kunne bruges til i fremtiden at estimere det tidspunkt i livet, hvor personer med mutationerne vil udvikle Alzheimers, især når menneskers forskelligheder inddrages gennem yderligere bidrag til den samlede sygdomseffekt.

Kasper Planeta Kepp fortæller, at selvom mange faktorer påvirker risikoen for at udvikle sygdommen på forskellige tidspunkter af livet, er nogle mutationer så gennemslagskraftige, at andre faktorer bliver mindre vigtige.

Med de rette computermodeller kan denne type analyser i fremtiden blive klinisk vigtige for både personer med genetisk anlæg for Alzheimers og læger. Tidlig diagnose og en strategi baseret på sygdommens individuelle sværhedsgrad er helt afgørende for at optimere behandlingsstrategierne for sygdommen.

Personer med en høj risikoprofil for tidlig Alzheimers kan måske anbefales at gøre meget for at begrænse, hvordan andre risikofaktorer påvirker sygdomsudviklingen.

”Alzheimers er udslaget af genetik og miljø, og selvom det er et ubehageligt emne at tale om, kan tidlig intervention både i forhold til livsstil og medicin måske afgøre, om man lever mange år længere,” siger Kasper Planeta Kepp.

Kan identificere mål for ny medicin

Kasper Planeta Kepp fortæller, at de rette computermodeller også kan blive vigtige værktøjer i forskningen i at forstå Alzheimers.

Computermodellerne kan være med til at pege på, hvilke mutationer der har størst indflydelse på at udvikle arvelig Alzheimers, og denne viden kan åbne op for nye terapeutiske mål.

”Det handler om at forstå, hvor det går galt, når sygdommen bryder frem, og hvis man eksempelvis kan se, at mange personer udvikler sygdommen, fordi der opstår mutationer i en specifik proteinstruktur, kan vi prøve at udvikle medicin, som netop er målrettet stabiliteten i den proteinstruktur. Mange store medicinalselskaber har anerkendt, at det ikke handler om at stoppe produktionen af amyloid-beta i hjernecellerne, men i stedet at modulere, hvor meget amyloid-beta 42, der bliver produceret. Det forstår vi stadig ikke til bunds, men computermodeller, som dem vi har undersøgt, ser ud til at pege på nogle, men ikke alle, af de nødvendige dele, der skal indgå i sådan en medicin,” siger Kasper Planeta Kepp.

Computing the pathogenicity of Alzheimer’s disease presenilin 1 mutations” er offentliggjort i Journal of Chemical Information and Modeling. Kasper Planeta Kepp modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Predicting Clinical Outcome of Mutations in Alzheimer’s Disease”.

Kasper Planeta Kepp
Professor
We are interested in understanding the natural evolution of proteins all the way from the individual amino acid changes, via the biophysical properties they give rise to, via the cell physiology, to the organism performance. We call this concept "From Sequence to Survival". Our first case study has been the evolution of heme and myoglobin. We now understand the molecular evolution that has tuned heme to facilitate reversible spin crossover binding of oxygen, and how the protein in myoglobin optimizes the binding of oxygen. We have also shown that oxygen storage and transport are too distinct functions manifesting differently in different mutants. Furthermore, while oxygen binding is similar in most mammalian myoglobins, its abundance differs by more than 10-fold. We have shown that this correlates with protein stability and that molecular evolution of stability of highly expressed myoglobin is a key event in whales as they strived to become deep divers.