EN / DA
Sygdom og behandling

På sporet af mola-mysteriet om de spontane aborter

Graviditet er som regel forbundet med glæde, men for nogle par afløses glæden af sorg, hvis graviditeten udvikler sig unormalt. Det resulterer ofte i spontane aborter, som kan ske på forskellige tidspunkter i graviditeten. Molagraviditeter ender altid i aborter, fordi hele eller dele af fosteret omdannes til blærer og druelignende strukturer. Nu er forskere kommet på sporet af de helt tidligere mekanismer, der fører til de ulykkelige graviditeter. Denne ny viden vil gøre det nemmere at forstå og udrede og forstå årsagerne og kan på sigt føre til at udvikle en behandling.

De første 3–5 dage er kritiske for et foster. På den tid udvikler ægget sig fra én celle til en lille særdeles velorganiseret hob af celler. Nogle af cellerne udvikler sig til et embryon, mens andre udgøre de celler, der skal sørge for, at embryonet implanterer sig i livmoderen. Fra tid til anden går noget dog helt galt. Ved molagraviditeter er organisationen af cellerne nærmest væk, hvilket gør, at graviditeten oftest ender med en udskrabning af fosteret. Hvorfor det går galt har dog været lidt af et mysterium, men nu er forskere på sporet af de helt tidlige centrale mekanismer.

”Vi kan se, at det er fejl i moderens gener, der gør at det tidlige foster udvikler sig til en molagraviditet. Om det er én eller flere samtidige effekter, kan vi ikke vide med sikkerhed, men vi er i hvert fald nu på sporet af de meget tidligere molekylære effekter, som vi har kæmpet rigtig længe for at finde. Det betyder, at vi ikke bare kan finde årsagerne til, at de her graviditeter går galt. Vi kan også forudsige dem, og måske på sigt bedre behandle dem, der er ramt,” forklarer lektor Karin Lykke-Hartmann fra Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet. 

Projektet har været et langvarigt samarbejde mellem Karin Lykke-Hartmann og overlæge, professor, ph.d. Lone Sunde, Klinisk Genetisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, og Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet.

Mus får ikke mola

Molagraviditeter kaldes også drueklase-graviditeter på grund af den usædvanlige udvikling af det tidlige foster. Ved molagraviditeter er moderkagens forgreninger fyldt med væske, der minder om druelignende blærer. En molagraviditet fører således kun meget sjældent til ende med fødslen af et barn. Hidtil har forskerne dog haft svært ved at forstå, hvad der går galt i den tidlige graviditet.

”Det har været meget vanskeligt at undersøge, da vi ikke kan arbejde med fostre fra kvinder, og da mus ikke udvikler mola. For at komme dette nærmere, besluttede vi os for at undersøge mere generelt, hvad en bestemt gruppe af gener betyder for både spontane aborter og molagraviditeter. Det er nu lykkedes at identificere nogle af de samme mekanismer i musefostre, så selv om de ikke udvikler sig til molagraviditeter, vi har fundet frem til de mekanismer, der ikke fungere som de skal.”

Til forskernes store overraskelse ser det ud til, at tilstanden kan opstå, når der er genetiske fejl i nogle af de cellereceptorer, som man ellers normalt forbinder med immunsystemet. De NOD (nukleotidbindende oligomeriserings domæne)-lignende receptorer ((NLRP)) er velkendte for deres vigtige roller i menneskets medfødte immunitet og den programmerede celledød, som sikrer, at gamle eller fejlfungerende (inficerede) celler dør og udskiftes.

”Disse receptorer genkender normalt bakterier og svampe, men nu ser det altså ud som om de også regulerer noget helt essentielt i forbindelse med den meget tidlige fosterudvikling. Det er dog formentlig kun én af flere væsentlige mekanismer, men alt tyder på, at hvis det går galt her, så udvikler fosteret til en klump af celler, som mangler den sammenhæng og samspil, som vi normalt ser.”

Cellerne man ser som de druelignede celler i en mola er dem, der normalt skal tage kontakt med cellerne i livmoderen og sørge for korrekt implantation, en proces der kan delvis sammenlignes med immunologiske processer, og derfor giver det til dels god mening at de NOD-lignende receptorer er tilstede i de tidlige fostre.

En del af disse NOD-lignende receptorer findes i moderens æg før befrugtningen. Under ægmodning tilføres en del molekyler fra moderens celler til ægget, som skal bidrag til at modne æg og hjælpe det tidlige foster på vej. De første 3–5 dage efter befrugtningen er ægget fuldstændig afhængig af moderens bidrag af molekyler. Og aktiviteten af disse NOD-lignende receptorer, som kommer fra moderen, er derfor afhængig af, om der er fejl i moders gener. En lille gruppe af disse NOD-lignende receptorer er tilstede allerede i ægget før befrugtning. Og fejl i moderens gener gør, at de ikke virker optimalt og resulterer i spontane aborter, og nogle af dem, i form af molagraviditeter.

Kan føre til kræft

Selvom NOD-receptorerne altså ser ud til at spille en meget væsentlig rolle i de helt tidlige fosterstadier, så peger Karin Lykke-Hartmann og hendes kollegaers forskning på, at andre væsentlige faktorer ser ud til at påvirke, om graviditeter ender galt. Meget tydelige signaler synes at være de epigenetiske.

”Vi kan se en tydelig sammenhæng mellem antallet af methylgrupper på DNA-strengene i fostercellerne og udviklingen af de tidlige fostertilstande. Så det betyder at fejl i specifikke NOD-lignende receptor kan give forandringer i de epigenetiske blueprints, og dermed ødelægges den normale regulering af andre gener. Det epigenetiske – altså den måde DNA’et modificeres kemisk i cellerne – har stor betydning for, hvilke gener der udtrykkes, og dermed hvordan fosteret udvikler sig.”

Det er så især gener der er med til at lave det tidlige foster, så vi får korrekte celler til dannelse af selve embryonet (det der bliver til fosteret) og til de omkringliggende celler, som medierer implantationen i livmoderen.

Og fejl i epigenetikken ses ofte i forbindelse med kræft. Dette gør koblingen mellem NOD-lignende receptorer, spontane aborter og udvikling af kræft meget mere relevant at undersøge.

Mola stopper ikke blot graviditeter men kan også føre til kræft – i form af choriokarcinom hos kvinden. Selv om molagraviditeter heldigvis er relativ sjælden og kun opstår i cirka 1 ud af 1000 graviditeter, så er de fysiske og psykiske konsekvenser af tilstanden så store, at selve udredningen og forklaringen i sig selv kan have stor betydning for de forældre, der rammes af de ufrivillige aborter.

”Det er overraskende, hvor lidt vi stadig ved om den tidlige udvikling af mennesket. Hvis vi kan lære at forstå de her molekylære mekanismer, kan det dels hjælpe os til udrede, hvad der går galt, når det går galt – og altså ikke kun ved mola – men i det hele taget spontane aborter. Vi ser i hvert fald i vores forsøg, at når vi eliminerer specifikke NOD-lignende receptorer i det tidlige befrugtede æg, stopper embryonet udviklingen præmaturt, og selvom vi ikke danner molagraviditet i mus, kan vi stadig lære meget omkring processen. Og hvis vi er rigtige heldige og dygtige, kan vi måske endda lære at screene for de her ændringer og på sigt måske endda behandle kvinderne som får dem.”

Artiklen “The pivotal roles of the NOD-like receptors with a PYD domain, NLRPs, in oocytes and early embryo development” er udgivet i Biology of Reproduction. Karin Lykke-Hartmann modtog i 2017 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”How Growth and Related Factors Regulate Follicle Activation in Ovaries”.

Karin Lykke-Hartmann
Associate professor
My lab pioneered the generation of a mouse model for ATP1A3-related disorders, harboring the D801Y mutation in the ATP1A3 gene. The α3+/D801Y mice phenocopy many symptoms associated with Alternating Hemiplegia of Childhood (AHC). We concluded that the D801Y is a loss-of-function mutation for Na+/K+ exchange, but are effectively gain-of-function in that the mutant pumps engage full time in proton import, which possibly accounts for the scarcity and severity of these de novo gene alterations and the apparent lack of nonsense mutations (resulting in haploinsufficiency) in the ATP1A3 patient group. We further generated a mouse model for Familial Hemiplegic Migraine type 2, harboring a disease-mutation in the ATP1A2 gene, which provided a link between the female sex hormone cycle and the glutamate system and a link to co-morbid psychiatric manifestations of FHM2.