Kræftcellers hurtige vækst leder naturligt til, at de gør det omgivende miljø meget surt. Når kræftcellerne tilpasser sig det sure miljø, bliver de mere aggressive, og det sure miljø gør det også sværere for immunforsvaret at få bugt med de dødbringende celler. Kan vi sætte ind over for det sure miljø eller dets effekter på kræftcellerne, kan vi måske lettere slå kræftceller ihjel eller hjælpe immunforsvaret til at gøre det, siger forsker.
Når kræftceller vokser og deler sig i en rasende fart, udskiller de en masse protoner, som er med til at sænke pH-værdien i omgivelserne. Det gør det omkringliggende miljø surt.
Samtidig fungerer blodkarrene i en tumor sjældent særligt godt, og derfor kan protonerne ikke komme ud af tumoren, men hober sig op.
Forskere fra hele verden har studeret kræftceller i over 100 år, men først nu er der kommet fokus på betydningen af, at kræftceller både skaber og tilpasser sig et surt miljø, og at dette giver dem aggressive egenskaber.
Forskningen giver indsigt i, hvordan kræftceller bruger et surt miljø til blandt andet at danne metastaser andre steder i kroppen og hæmme de kræftspecifikke immunceller, så immunforsvaret ikke kan få bugt med kræften.
Ifølge en af de forskere, som har studeret betydningen af det sure miljø for kræftcellerne, kan indsigten lede til udvikling af nye former for terapier, der både kan forhindre kræft i at danne metastaser og gøre det lettere for immunforsvaret at få bugt med kræftcellerne.
"I mange år har forskere været interesseret i at forstå, hvorfor der i tumorer er et meget lavt iltniveau, men der har ikke været den samme interesse for at forstå betydningen af det sure miljø. Det har vi forsket i i mange år, og selvom området stadig er understuderet, sker der i øjeblikket fremskridt, og forskningsverden er ved at få øjnene op for, at det sure miljø er en meget vigtig del af tumormiljøet, og at vi er nødt til at forstå dets betydning, hvis vi vil forstå kræft og hvordan vi bedst kan bekæmpe sygdommen," fortæller Stine Falsig Pedersen, der er professor på Biologisk Institut ved Københavns Universitet.
Stine Falsig Pedersen har sammen med kollegaer fra Århus Universitet og University of Oxford offentliggjort et review i Nature Reviews Cancer om, hvordan et surt miljø baner vejen for aggressiv kræft.
Slipper syre fri i omgivelserne
Når kræftceller deler sig, gør de det i en rasende fart.
Det betyder, at cellerne bruger en hel masse energi i form af energimolekylet ATP og masser af molekylære byggesten til opbygning af de nye celler. Både ATP og byggestenene kommer fra nedbrydning af glukose og lipider, og i denne nedbrydningsproces bliver der frigivet protoner og CO2.
Både protoner og CO2 er syrer, der sænker surhedsgraden i det omkringliggende miljø til helt ned til omkring pH 6,0 til 6,5 mod normalt pH 7,4.
Jo lavere pH er, des mere surt er miljøet, og for celler er pH 6,5 rigtig surt.
Samtidig med at kræftcellerne vokser og udskiller en masse protoner og CO2, fungerer blodkarsystemet i kræfttumorer ofte ikke så godt, som det bør, og derfor kan kræfttumorerne ikke få syren væk.
"Det betyder, at inde i kræfttumorerne er kræftcellerne nødt til at tilpasse sig til at leve i et surt miljø for overhovedet at overleve. Vores egen forskning har blandt andet vist, at i takt med at kræftcellerne tilpasser sig, bliver de mere aggressive, invasive og sågar resistente over for kemoterapi. Man kan sige, at det for kræftcellerne gælder, at det, som ikke slår dem ihjel, gør dem stærkere," fortæller Stine Falsig Pedersen.
Ændrer metabolisme for at kunne trives i et surt miljø
Stine Falsig har med sine kollegaer brugt mange år på at studere, hvordan kræftcellerne inde i en sur tumor tilpasser sig det ellers fjendtlige miljø.
Denne forskning viser blandt andet, at kræftcellerne for det første opregulerer produktionen af specifikke transportproteiner i plasmamembranen med formålet at smide syre ud af cellerne.
Det gør, at selvom der er surt i omgivelserne, kan de cellulære processer inde i kræftcellerne stadig forløbe normalt.
Derudover omlægger kræftcellerne deres metabolisme til metaboliske veje med mindre syreproduktion.
Årsagen er meget simpelt den, at de normale metaboliske veje ikke fungerer særligt godt ved høj surhedsgrad og derved bliver blokeret. De overlevende kræftceller er dem, der finder på nye veje at gå.
"Det gør det til en stor fordel for kræftcellerne, når de skal sprede sig og danne metastaser. De er meget simpelt bedre tilpasset til at dele sig i forskellige miljøer, herunder de sure miljøer, som de selv er med til at skabe, og det giver dem en fordel over for andre celletyper," siger Stine Falsig Pedersen.
Kræftceller udnytter surheden på forskellige måder
En af de måder, hvorpå kræftceller tilpasser sig til at leve i et mere surt miljø, er gennem mutationer.
Et af de meget kendte kræftgener er genet p53, der hæmmer udvikling af kræftceller.
Nogle af de vigtigste kræftmutationer i p53 gør funktionen af p53 så følsom over for pH, at kræftcellerne, der jo er blevet ekstra gode til at regulere deres pH, sætter dette vigtige tumorsuppressorgen ud af funktion.
Når først kræftcellerne har fået skabt et surt miljø og selv er blevet i stand til at trives i det, kan kræften for alvorlig begynde at lave ulykker.
Blandt andet gør det sure miljø i kræftcellernes omgivelser – og det ekstremt sure miljø i laget lige uden om cellerne – at strukturen mellem vævets celler, den såkaldte ekstracellulære matrix, lettere bliver nedbrudt.
Når den ekstracellulære matrix let bliver nedbrudt, baner det vejen for hurtigere celledeling og dermed kræftspredning.
Endelig påvirker det sure miljø skabt af kræftcellerne også immunforsvaret. Her bliver specielt de af immunforsvarets celler, der hedder CD8+ T-celler, og som kan slå kræftceller ihjel, hæmmet af lav pH, og det nedsætter det cancerspecifikke immunrespons.
Samtidig bevirker det sure miljø, at makrofagerne, som er en anden del af immunforsvaret, opfører sig på en måde, der er favorabel over for kræftcellerne.
Kan lede til nye behandlinger
Ifølge Stine Falsig Pedersen giver en større forståelse af betydningen af kræftcellers syreudskillelse for deres vækst og vores krops forsvar mod kræft et vindue ind til potentielle nye former for kræftbehandling.
Kan man begrænse den surhed, som findes i og omkring kræftceller, kan det blandt andet være en hjælpende hånd til den del af immunforsvaret, der skal bekæmpe kræftcellerne, og dermed være med til at øge effektiviteten af immunterapi.
En måde at sænke surhedsgraden i og omkring cancerceller kan være ved medicinsk at hæmme de proteiner, der transporterer protoner ud af kræftcellerne, eller hæmme de mekanismer, hvormed kræftcellerne måler surheden i omgivelserne.
Nye studier i mus har vist, at sådanne behandlinger kan øge effektiviteten af immunterapi i blandt andet bugspytkirtelkræft og glioma, der er en aggressiv kræfttype i hjernen.
I mennesker er sådanne behandlinger ikke testet endnu, men det er et af perspektiverne i en forståelse af, hvordan kræft skaber og lever i sure omgivelser.
"En anden mulighed, der er under udvikling, er behandlinger, som kun bliver aktiveret i et surt miljø. Det vil sige, at de celledræbende stoffer kun bliver aktive eller frigjort, når der er surt omkring dem, hvilket vil sige omkring kræftceller. Man kan også forestille sig, at man kan bruge direkte eller indirekte målinger af kræftknuders surhedsgrad diagnostisk. Der er mange muligheder for bedre at forstå og behandle kræft, hvis vi bliver klogere på den betydning, som syre og andre facetter af tumormikromiljøet spiller for kræftudviklingen," siger Stine Falsig Pedersen.
