I en kæmpe undersøgelse har forskere været på jagt i fortidens mennesker efter de genvarianter, der i dag er involveret i udvikling af multipel sklerose. Genvarianterne, der faktisk gav fortidens folk en overlevelsesfordel, fordi de beskyttede mod infektioner, stammer fra en gruppe nomader, der indtog og befolkede Europa for mellem 5.000 og 6.000 år siden.
Et samspil mellem genetiske faktorer og miljø faktorer menes at være årsag til at nogle personer udvikler multipel sklerose. Det specielle ved multipel sklerose er, at genvarianterne for udvikling af sygdommen faktisk er ganske almindelige i store dele af den europæiske befolkning.
Det tyder alt andet lige på, at de er blevet selekteret for i historien, hvilket betyder, at de på en eller anden måde har givet vores forfædre en overlevelsesfordel. Ellers var de blevet filtreret fra gennem evolutionær historie.
Nu viser et nyt stort forskningsarbejde, hvor den største genetiske risiko for udvikling af sklerose stammer fra.
Forskningsarbejdet viser også, hvorfor det formentlig har været en fordel for vores forfædre at bære rundt på gener for multipel sklerose.
Endelig peger forskningsarbejdet på muligheder for i dag at gøre noget ved sygdommen ved at inddrage viden om dens virke i fortiden.
"Med denne forståelse kan vi måske komme tættere på at udvikle metoder til at rebalancere immunforsvaret, så det ikke angriber kroppen selv og leder til fortsat udvikling af multipel sklerose. Hvis det vil være muligt at udvikle en sådan mere målrettet terapi, vil den sandsynligvis være mere skånsom end de lægemidler, vi i dag benytter til at behandle personer med sygdommen," fortæller en af forskerne bag studiet, professor Astrid Iversen fra NDCN, John Radcliffe Hospital, University of Oxford.
Forskningen er offentliggjort i Nature.
Mange ting spiller ind i udvikling af multipel sklerose
Den stærkeste genetiske risikovariant for udvikling af multipel sklerose findes hos omkring 20 pct. af alle personer med oprindelse i Nordeuropa. Tallet er meget lavere i Sydeuropa.
Mange af genvarianterne er altså ganske normale, og ud over at man skal være bærer af mange risikovarianter, skal der også miljøfaktorer til at skubbe til immunforsvaret i en retning, hvor det begynder at angribe kroppen selv.
Det kan blandt andet ske ved smitte med Epstein Barr-virus, efter man er fyldt 18 år. Det øger risikoen for udvikling af multipel sklerose.
I studiet ønskede forskerne først og fremmest at finde ud af, hvor denne genetiske disposition for udvikling af multipel sklerose kommer fra. Til formålet granskede de genetiske data fra en stor database over 1.300 oldgamle genomer fra hele Europa fra perioden fra for 10.000 år indtil for få hundrede år siden.
Europas befolkning udskiftet flere gange
Skal vi lave et par nedslagspunkter i den europæiske forhistorie, så var Europa oprindeligt befolket af et jægersamlerfolk i øst og et jægersamlerfolk i vest.
På et tidspunkt for omkring 9.000 til 6.000 år siden blev dette jægersamlerfolk dog erstattet af et landbrugsfolk, som kom fra de anatolske højsletter i det nuværende Tyrkiet og langsomt bevægede sig mod vest og op gennem Europa. Hvor de kom frem, enten erstattede de eller assimilerede den allerede eksisterende befolkning.
Landbrugsfolket indtog i Europa gjorde også, at vi i dag kan se, at folk rundt om i Europa har større eller mindre mængder jægersamlerDNA/landbrugsDNA i deres arvemasse.
For omkring 5.000 til 6.000 år siden skete det så igen, at hele Europas befolkning kom under pres fra et folk, der kom ude fra.
Denne gang kom tilflytterne fra de store sletter i det sydlige Rusland og Ukraine.
Dette folk, som hed yamnayaerne, var meget mobile med store flokke af husdyr og også heste og okser til transport. De var lysere i huden, højere og mere robust bygget end bønderne.
Yamnayaerne kom ind i Europa fra øst, og i løbet af relativ kort tid erstattede de eller assimilerede den daværende europæiske befolkning. I Nordeuropa erstattede de næsten fuldkomment det landbrugsfolk, som boede der, mens der var større grad af assimilation i Sydeuropa.
Derfor ser man i dag, at nordeuropæere har meget store mængder yamnaya DNA i deres arvemateriale, mens andelen er mindre i Sydeuropa.
Yamnayeerne bragte sygdomme med sig
Med indvandringen af yamnayerne til Europa ændrede sygdomsbilledet sig også.
Førhen, da europæerne levede i meget mindre grupper, havde mange infektionssygdomme svære betingelser.
Sygdomme som røde hunde, mæslinger og influenza havde svært ved at sprede sig mellem de små jæger-samlere grupper og i isolerede bondesamfund med ganske få individer.
Landbrug skabte dog også mulighed for større byer, og den øgede befolkningstæthed samt husdyrhold og brugen af menneskers og dyrs afføring som gødning øgede infektionstrykket fra både bakterier, virus og parasitter.
De samfund, der opstod i Europa som følge af yamnayaernes indvandring, var dog endnu større, og det betød også, at der i disse samfund var mange flere infektionssygdomme, som folkene og deres immunforsvar skulle håndtere.
Dertil kom, at yamnayaerne holdt mange flere husdyr end bønderne og levede meget tæt med dem; faktisk levede yamnayaerne næsten udelukkende af kød og mælkeprodukter og spiste sjældent brød eller grød. Denne livsstil øgede risikoen for overførsel af virus og bakterier var dyr til mennesker, og nye sygdomme begyndte at sprede sig.
"Det skabte et meget stort pres på immunsystemet at blive udsat for alle disse sygdomme. Mange døde formentlig, men dem, som overlevede, måtte være bærere af genvarianter, der gjorde det muligt for dem effektivt at bekæmpe infektionerne," forklarer Astrid Iversen.
Multipel sklerose kom fra yamnayaerne
Og så er vi tilbage til historien om multipel sklerose.
Gennemgangen af fortidens genetik viser nemlig, at mange af genvarianterne, der øger risikoen for at udvikle multipel sklerose, kom med yamnayaerne.
Det forklarer også, hvorfor mange flere nordeuropæere udvikler multiple sklerose sammenlignet med sydeuropæere. Nordeuropæere har simpelthen meget mere yamnaya-DNA i deres arvemateriale.
Kigger man grundigere på den genetiske risiko for udvikling af multipel sklerose, vil man også se, at et af de helt store risikogener er genet HLA-DRB1*15:01.
Netop denne genvariant er stærkt selekteret hos yamnayerne, hvilket betyder, at det på en eller anden måde har givet dem en overlevelsesfordel, selvom det i dag er forbundet med markant øget risiko for udvikling af multipel sklerose.
Astrid Iversen forklarer, at selvom HLA-DRB1*15:01 er forbundet med øget risiko for udvikling af multipel sklerose, er den genetiske variant samtidig forbundet med større beskyttelse mod nogle typer af infektioner.
Det gælder blandt andet beskyttelse mod tuberkulose, mavetarminfektioner og seksuelt overførte sygdomme.
"Man skal huske på, at indtil for 200 år siden døde 25 pct. af alle børn, inden de fyldte ét år. Yderligere 25 pct. døde, inden de fyldte 15 år. Mange af disse dødsfald skyldtes infektioner. Det vil sige, at det for vores forfædre var en enorm fordel at bære genvarianter, der gjorde, at de var bedre beskyttet mod et mix af infektioner, så det gav børn bedre overlevelsesmuligheder – også selvom det betød, at de samme gener øgede risikoen for udvikling af multipel sklerose senere i livet. Hvorvidt multiple sklerose overhovedet var et problem i fortiden, er uvist, da sygdomsudviklingen er påvirket af mange miljøfaktorer, ikke kun den genetiske baggrund," fortæller Astrid Iversen.
Immunforsvaret er ude af balance
At multipel sklerose står tilbage i dag som en genetisk arv efter yamnayaerne, kan der også være en god forklaring på.
For at forstå den forklaring skal man vide lidt om immunforsvaret.
Traditionelt kan immunforsvaret have to former for respons på trusler ude fra. De to typer af respons hedder TH1 og TH2.
TH1 responser er proinflammatoriske responser mod bakterier og virus.
Et TH2 respons er derimod et antiinflammatorisk respons, som træder i kraft ved for eksempel en infektion med en parasit (indtil for 200 år siden var parasitinfektioner udbredte og kunne vare i årtier).
De to typer af responser virker samtidig modsat af hinanden, så et antiinflammatorisk TH2 respons nedsætter effektiviteten af et proinflammatorisk TH1 respons.
Hvis man ser de to former for immunrespons som vægt på en vippe, kan man forestille sig, at hvis immunforsvaret skal reagere effektivt på for eksempel en virus eller bakteriel infektion, skal det komme med et ekstra stort proinflammatorisk respons for at modvirke effekten af det antiinflammatoriske respons.
Alt det er ganske glimrende, når immunforsvaret er i balance, og her kommer relevansen for multipel sklerose:
"Vores immunforsvar er tilpasset til at være i balance i et miljø med meget smitte med både virus, bakterier og parasitter. Det er det, som det virker optimalt i. I dag er betingelserne dog meget anderledes, fordi hygiejnen er bedre og parasitinfektioner er sjældne, og det gør, at det ekstra store respons, som immunforsvaret kan komme med på grund af en virus eller bakteriel infektion, kan risikere at blive så kraftigt, at det øger risikoen for et angreb på kroppen selv, hvilket hos personer med en genetisk disposition for for eksempel multipel sklerose i nogle tilfælde kan resultere i sygdom," forklarer Astrid Iversen.
Hun uddyber, at det formentlig har været sådan før i tiden, at selvom folk havde risikogener for udvikling af multipel sklerose, har folk ikke udviklet det, fordi immunforsvaret har været travlt beskæftiget med at kæmpe mod både virus, bakterier og parasitter, mens det samtidig har været i perfekt balance til at udføre netop den opgave.
"Men livsbetingelserne har ændret sig, og med dette studie afmystificerer vi sygdommen, fordi vi nu kan forstå, at det ikke bare er noget, som pludselig er opstået, men at det er opstået på baggrund af nogle gener, der er bedre tilpasset et andet miljø, end det vi mennesker lever i i dag," siger Astrid Iversen.
Kan pege i retning af nye form for behandling
Astrid Iversen forklarer, at erkendelsen måske kan bane vejen for helt nye måder at gå til behandlingen af personer med multipel sklerose.
I dag behandler man personer med multipel sklerose med medicin, der effektivt sætter dele af immunforsvaret ud af kraft.
Indsigten fra det nye studie peger dog i retning af, at immunforsvaret og dermed personen med multipel sklerose måske har bedre gavn af at få genskabt balancen i immunforsvaret.
Faktisk har nogle forskere og læger undersøgt muligheden for at smitte personer med multipel sklerose med parasitter fra grise, fordi det derved kan give immunforsvaret den balance mellem virus/bakterieinfektioner og parasitinfektioner, som det formentlig fungerer bedst under.
Her er der dog også en pointe fra det nye studie, som er værd at tage med i ligningen.
"Forsøg med parasitter fra grise har været små, og resultaterne har ikke været overbevisende. Men da vi nu kan se, at den genetiske risiko for udvikling af multipel sklerose stammer fra yamnayanerne, og vi ved, bedre og parasit infektioner er sjældne," fortæller Astrid Iversen.
Hun uddyber, at hvis sådanne studier skulle give gode resultater, så vil sigtet på den lange bane være at identificere de relevante antigener i parasitter fra for eksempel heste og køer, så man i stedet for at behandle personer med multipel sklerose med parasitter kan behandle dem med et lægemiddel, der vil være i stand til at genskabe balancen i immunforsvaret.
"Personer med risikogener for multipel sklerose ville formentlig være rigtig gode til at overleve i fortiden, men i dag bærer de rundt på en genetisk disposition til en forfærdelig sygdom. Men ved at forstå fortiden kan vi måske også finde løsninger for fremtiden," siger Astrid Iversen.
