Hormonel dirigent kan helbrede alvorlige sygdomme

Videnskabelige nybrud 5. jul 2021 3 min Associate Professor and Group Leader Nikos S. Hatzakis, Postdoctoral Fellow Simon Bo Jensen Skrevet af Morten Busch

Sygdomme skyldes ofte større eller mindre ubalancer i kroppen. At genoprette balancen er dog sjældent simpelt, da man skal justere ét af tusindvis af signaler, som styrer metabolismen præcist – og uden at slukke det helt. Nu har forskere fundet og lært at manipulere en af kroppens dirigenter, der ikke kun styrer ét men mange signaler på én gang. Ved i stedet at ændre på dirigentens aktivitet kan forskerne styre flere forskellige af kroppens instrumenter på én gang og hjælpe fx i behandlingen af såvel prostatakræft som infertilitet.

Interesseret i Videnskabelige nybrud? Vi kan holde dig opdateret helt gratis

Når en dirigent styrer sit orkester, sker det ofte via småjusteringer af tempo og volumen. Nogle musikere skal spille hurtigere. Andre skal lige dæmpe sig lidt. På samme måde er det, når kroppen skal justere stofskiftet. Det er ikke tænd-sluk men en konstant justering, så kropsorkestret ikke spiller falsk, som det sker ved sygdomme. Forskere har nærstuderet en af kroppens dirigenter for at lære, hvordan man kan få kroppen til igen at fungere, når nogle af dens centrale mekanismer slår fejl.

”En af cellernes centrale dirigenter, P450 oxidoreduktase (POR), styrer selektivt mere end 50 af menneskekroppens instrumenter hos mennesker og mere end 300 i planter. Ved hjælp af fluorescensmålinger fandt vi, at POR er et terapeutisk mål og fandt tre molekyler, der kan binde til POR-proteinet og på den måde påvirke, hvordan dirigenten styrer orkesteret – og derved forhindre sygdomme i at udvikle sig i kroppen. Vores ambition er, at vi i den videre forskning nu kan finde molekyler, der vil kunne bekæmpe fx prostatakræft og infertilitet effektivt,” forklarer Simon Bo Jensen, der er postdoc på Kemisk Institut ved Københavns Universitet.

Nedbryder lægemidler i leveren

Proteinet med det ikke særlige mundrette navn P450 oxidoreduktase (eller bare POR) har været kendt i snart 50 år. Tidligere troede man, dets vigtigste funktion var at være elektrondonor til alle mulige forskellige reaktioner i celler hos mennesker og i planter. De seneste års forskning har dog vist, at POR ikke bare tilfældigt strør om sig med elektronerne.

”Tidligere resultater begyndte at vise, at POR-proteinet måske er selektivt i sin elektrondonering og aktivering af andre processer. Det, at den ikke bare er en tilfældig elektrondonor men en med specificitet, fik mig til at overveje, at proteinet kunne være et meget vigtigt farmakologisk mål, hvis man også selektivt kunne påvirke de enkelte processer, så det var målet for vores studie at se, om vi kunne identificere molekyler, der kunne påvirke POR til at aktivere forskellige processer,” forklarer lektor og gruppeleder Nikos S. Hatzakis fra Nano-Science Center på Københavns Universitet, som ledede studiet.

POR-proteinet donerer elektroner og aktiverer selektivt adskillige cytokrom P450-enzymer (CYP'er), der igen styrer, og fungerer derved som en slags dirigent eller regulator af en helt række af kroppens hormoner, ligesom de fx nedbryder lægemidler i leveren. I planter er enzymerne ligeså centrale fx i biosyntese af naturlige produkter og forsvarsstoffer i planter. Alligevel er de mekanismer, der ligger til grund for POR-styringen, dårligt forstået.

”Da vi gik i gang, vidste vi endnu ikke, at POR kan være et mål for små molekyler og kendte ingen af de molekyler, der kan regulere specificiteten af POR. Vi udviklede derfor en metode baseret på maskinlæring til at screene for små molekyler, der kan binde til POR-proteinet og derved op- eller nedjustere dannelsen af bestemte hormoner eller hjælpe nedbrydning af bestemte lægemidler i leveren. Det lykkedes os på den måde at finde foreløbig tre molekyler, der binder til og aktiverer POR-proteinet,” fortæller Nikos S. Hatzakis.

Kan skrue op og ned i stedet for at slukke

Det var i kombinationen af beregningsmodellering og funktionelle tests at det lykkedes forskerne at finde de tre molekyler blandt tusindvis af kandidater, som fx allerede kendte lægemidler. For at se hvordan de udvalgte små molekyler bandt til POR og kan styre, hvordan POR aktiverer andre enzymer, brugte forskerne en fluorescensteknik kaldet FRET. Det gav dem også mulighed for at se, om POR-enzymet ændrede form, når de små molekyler bandt.

”Vores teori er, at de små molekyler får POR-proteiner til at ændre form en lille smule, og at POR, afhængig af formen, påvirker den ene eller anden mekanisme i cellen. Så POR er præcis ligesom dirigenten, der styrer sit orkester. Forstil dig en violin, der kontrollerer testosteronniveauet, en saxofon, der påvirker kolesterol i kroppen, og celloen, der er impliceret i kræftsygdomme. Dem kan vi dirigere nu,” forklarer Nikos Hatzakis.

Eksempler på sygdomme, som forskerne potentielt mener at kunne behandle, er forhøjet kolesterol og ubalance i kønshormoner, der kan føre til infertilitet, men også til sygdomme som prostatakræft.

”Når det gælder prostatakræft har patienterne typisk problemer med at regulere et bestemt P450-protein kaldet CYP17. Med vores nye metode kan vi designe et molekyle, der kan binde til POR og skrue op eller ned for CYP17 uden at påvirke de andre P450-proteiner. På den måde kan vi langt mere effektivt behandle sygdomme som eksempelvis prostatakræft og undgå alvorlige bivirkninger,” fortæller Simon Bo Jensen.

To af de molekyler, forskerne fandt, bliver allerede brugt i lægemidler i dag, imens det tredje er et naturprodukt, dhurrin, der stammer fra planten sorghum. Håbet er, at de tre molekyler kan bane vejen for design af flere og endnu mere effektive molekyler til at forebygge eller behandle sygdomme. Det kan også bane vejen for personlige planter, som producerer lægemidler af høj værdi til mennesker med metaboliske sygdomme, en retning som de forskellige forskningsgrupper involveret i artiklen skal fortsætte med at arbejde på.

”Ved at benytte kunstig intelligens til at sortere data om hundredevis af molekyler kan vi undersøge, hvilke molekyler der binder til POR-dirigenten og får det til at agere, som vi ønsker,” slutter Simon Bo Jensen.

Biased cytochrome P450-mediated metabolism via small-molecule ligands binding P450 oxidoreductase” er udgivet i Nature Communications. Nikos S. Hatzakis er associeret til Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research, Københavns Universitet. Novo Nordisk Fonden støttede forskningen med en Distinguished Grant og et Interdisciplinary Synergy grant til medforfatter Birger Lindberg Møller og stipendier til medforfattere Tomas Laursen og Rita Del Giudice.

Nikos Hatzakis' main research interest is to obtain a fundamental understanding of the parameters underlying regulation of protein function and how ab...

Our groups main research interest is to obtain a fundamental understanding of the parameters underlying regulation of enzymatic function. Enzymes regu...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020