Danske forskere har kortlagt strukturen af en aminosyretransporter, som i hjernen kan være et vigtigt mål for medicin til behandling af blandt andet skizofreni.
I mange år har forskere undersøgt, om de på en eller anden måde kan påvirke transporten af den lille aminosyre glycin i hjernen.
Glycin spiller nemlig en afgørende rolle for aktivering af NMDA-receptorer, som er involveret i udvikling af blandt andet skizofreni.
Helt specifikt har NMDA brug for glycin for at fungere optimalt, og når glycin ikke er til stede i tilstrækkelige mængder, går det galt.
På den måde kan lægemidler, som om muligt forsinker optaget af glycin i hjernens neuroner og derved øger tilgængeligheden af glycin for NMDA, potentielt være meget potente i forhold til at behandle skizofreni.
Det har i hvert fald været tanken i 20 år, men der har været en hel del bump på vejen for forskere, og et sådant lægemiddel har ikke manifesteret sig endnu, selv om nogle lægemiddelkandidater har været tæt på.
Der kan dog være lys for enden af tunnelen. I hvert fald har et internationalt forskerhold med forskere fra blandt andet Aarhus Universitet nu kortlagt strukturen af glycintransportøren GLyT1.
Med kortlægningen af GLyT1 kan forskere meget lettere finde ud af, hvordan de kan påvirke denne transporter og om muligt lindre symptomerne på skizofreni.
"Der er et lovende medicinsk potentiale i at kunne regulere niveauerne af glycin i hjernen. Med kortlægningen af strukturen af GLyT1 bliver det lettere at lave meget mere målrettet forskning i retning af at udvikle medicin mod denne invaliderende kognitive lidelse," fortæller en af de danske bidragydere til det nye studie, professor Poul Nissen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet og leder af neuroforskningscentret DANDRITE i Nordic EMBL Partnership for Molecular Medicine.
Forskningsresultatet er offentliggjort i Nature.
Glycinniveauerne i hjernen er under stram kontrol
Glycin er den mindste af aminosyrerne og indgår på den måde i opbygningen af mange proteiner.
Men glycin er også en neurotransmitter, der indgår i signaleringen mellem neuronerne i hjernen.
Glycin kan både stimulere og hæmme neuroner i hjernen og spiller dermed en vigtig rolle i hjernens komplekse funktioner, herunder kognition.
Når glycin-signalet mellem neuronernes synapser skal afsluttes, sker det ved optag af glycin i cellerne ved hjælp af glycintransporteren GlyT1, der er den dominerende regulator af niveauerne af glycin som neurotransmitter i hjernen. Det er glycin-signalets slukkefunktion.
Specifikt i relation til skizofreni og NMDA kan det dog være attraktivt, hvis GlyT1 ikke optager alt glycin med det samme, men i stedet forlænger den tid, hvor aminosyren kan interagere med NMDA. Det har nemlig en positiv effekt på sygdommen.
Glycintransporter findes også i blodets celler
Selvom forskere i mange år har kendt til det medicinske potentiale i at regulere glycinoptaget i neuronerne i hjernen, er der helt specifikke årsager til, at det ikke er lykkedes at lave effektive lægemidler alligevel.
Et af de store problemer har været, at GlyT1 ikke blot findes i hjernen, men også i andre af kroppens celler, herunder de røde blodlegemer, hvor glycin indgår i hele syntesen af blodcellernes ilttransporterende hæmoglobin.
Det faktum har betydet, at selvom kliniske forsøg med lægemiddelkandidater som behandling til personer med skizofreni har vist lovende takter i tidlige kliniske forsøg, er de faldet til jorden i senstadieforsøg, fordi dosis blev nedsat for undgå problemer med blodet.
Det betød, at medicinen mistede sin gavnlige effekt, og drømmen om at kunne kurere skizofreni blev ikke indfriet.
Det betyder dog ikke, at forskere har givet op.
"Det er fortsat muligt, at der kan identificeres forskelle mellem glycintransporten i hjernens celler og i blodets celler. Sådanne forskelle kan vi benytte til at designe lægemidler, som kun påvirker GlyT1 i hjernen og ikke i blodet," forklarer en anden af forskerne bag studiet adjunkt Azadeh Shahsavar.
Kortlagde strukturen af transporter med kraftige røntgenstråler
I det nye studie har Azadeh Shahsavar og Poul Nissen med deres kollegaer kortlagt den tredimensionelle struktur af GlyT1.
Det har de gjort ved at undersøge proteinet med såkaldt røntgenkrystallografi, hvor de sendte enormt kraftige røntgenstråler ind gennem mikrokrystaller af proteinet.
Ved at måle diffraktionsdata fra hundredvis af mikrokrystaller lykkedes det forskerne for første gang at bestemme, hvordan den tredimensionelle struktur af GlyT1 ser ud i sin hæmmede form med en lægemiddelkandidat bundet til transportøren.
Den opdagelse kan forskerne bruge til meget mere nøjagtigt at designe andre stoffer, som kan agere med proteinet på samme måde, men med nye egenskaber.
"Vi kan blandt andet se, hvilke dele af proteinet der er påvirket, når hæmmeren er bundet, og hvordan bindingsstedet er placeret i forhold til cellemembranen. Vi kan også se, hvor på hæmmeren vi kan lave ændringer, som giver ændrede egenskaber," siger Poul Nissen.
Transportør skal hæmmes fra indersiden af cellerne
En interessant opdagelse, som kan have perspektiver for udvikling af nye lægemiddelkandidater, er blandt andet, at forskerne fandt, at bindingsstedet for hæmmere på GlyT1 vender mod indersiden af cellen.
Det vil sige, at hvis man vil hæmme GlyT1 for derved at hæve niveauerne af glycin, skal en given hæmmer først passere cellemembranen i cellerne for at opnå den hæmmende effekt.
Her bliver det interessant for lægemiddeludviklere, fordi det måske kan lade sig gøre at designe stoffer, der kun kan trænge ind over cellemembranen i neuroner, men ikke i blodceller.
Sådanne stoffer vil opnå den anti-skizofrene effekt på NMDA på grund af forhøjede niveauer af glycin, men ikke en negativ effekt på dannelsen af røde blodlegemer.
"Det er noget, som vi søger at undersøge i et nyt projekt, og måske vi kan få et biotekfirma med på ideen," siger Azadeh Shahsavar.
