Ny metode til at udvikle antistoffer af RNA kan benyttes i kampen mod ikke bare COVID-19, men også fremtidige virus-pandemier.
Antistoffer spiller en vigtig rolle inden for sundhed og sygdom, hvilket blandt andet den igangværende pandemi er et glimrende eksempel på. Lægemiddelproducenter har nemlig udviklet en lang række af antistoffer, der på den ene eller anden måde kan hæmme coronavirus i at formere sig eller trænge ind i humane celler. Det er nogle af vores vigtigste våben mod alvorlig sygdom og død på grund af COVID-19.
Traditionelle antistoffer er lavet af proteiner, men måske er der en smartere måde at lave antistoffer på.
Det viser ny forskning, hvor forskere i stedet for at lave antistoffer af proteiner har lavet dem af RNA.
Den nye type af antistoffer har mange fordele sammenlignet med traditionelle antistoffer, og i et nyt studie viser forskere, at de forholdsvist hurtigt og simpelt kan lave RNA-baserede antistoffer, der kan lukke ned for SARS-CoV-2 eller andre virus.
"En af fordelene ved de RNA-baserede antistoffer er blandt andet, at vi kan lave dem direkte i laboratoriet, hvilket gør produktionen af dem meget lettere end at lave antistoffer af proteiner. I dette studie viser vi, at de også har den samme gode effekt i forhold til at hæmme coronavirus i at trænge ind i celler," fortæller en af forskerne bag studiet, professor Jørgen Kjems fra Nanoscience Centeret iNANO og Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet.
Forskningen er offentliggjort i PNAS.
Der skal bruges dyr for at lave antistoffer
Traditionelle antistoffer er relativt besværlige at producere.
Alle proteinbaserede antistoffer kommer fra dyr (eller mennesker), der er blevet udsat for et givent virusprotein eller hele virus.
Vil man som eksempel lave et antistof mod coronavirus, skal man i store træk først udsætte et dyr, for eksempel en kanin, for virusproteiner eller virus, så kaninens immunforsvar over tid danner antistoffer mod virus. Når det er sket, kan forskere udtage blod fra kaninen, oprense det og udtage antistofferne.
Forskere kan også klone udvalgte antistoffer fra COVID-19-patienter og derefter producere dem i menneskeceller i en kultur.
Disse antistoffer kan derefter benyttes til at behandle andre patienter med COVID-19.
"Den største fordel ved vores metode er, at man ikke skal bruge dyr eller mennesker til at lave antistoffer, men i stedet bare kan konstruere og producere dem direkte i laboratoriet," forklarer Jørgen Kjems.
Udvælger antistoffer blandt milliarder af RNA-stumper
Når forskerne skal lave de RNA-baserede antistoffer (aptamerer), gør de først det, at de udsætter virus, hvilket i dette tilfælde vil sige SARS-CoV-2, for milliarder og atter milliarder (15 efterfulgt af 15 nuller) af forskellige RNA-stumper i et reagensglas.
Blandt de mange milliarder forskellige RNA-stumper vil der være nogle, der på den ene eller anden måde har en struktur, som gør dem egnede til at binde til coronavirus.
Forskerne gør det i deres screening for antistoffer, at de sætter små metalkugler på spikeproteinet i coronavirus, hvilket gør, at når forskerne efterfølgende benytter en magnet på suppen af RNA-stumper og coronavirus, vil kun de RNA-stumper, der har bundet til spikeproteinet, blive samlet op.
Forskeren gør derefter det, at de opformerer de relevante RNA-strenge og gør det samme igen og igen, indtil de til sidst har udvalgt en håndfuld RNA-stumper, der alle sammen binder exceptionelt godt til spikeproteinet.
"Når RNA binder til spidsen af spikeproteinet, kan det ikke interagere med ACE2-receptoren på overfladen af humane celler, og når spikeproteinet ikke kan det, kan virus ikke trænge ind i cellerne. På den måde får vi udvalgt nogle RNA-antistoffer med gode antivirale effekter, som vi efterfølgende kan teste i museforsøg," siger Jørgen Kjems.
Bliver afprøvet på mus
I de forsøg, som ligger til grund for den førnævnte artikel, har forskerne netop udvalgt de stykker RNA, der binder allerbedst til spikeproteinet, og de har set, at de i cellekulturer er i stand til effektivt at forhindre coronavirus i at trænge ind i humane celler.
Lige nu er forskerne i færd med at undersøge, om aptamererne så også er i stand til at forhindre alvorlig sygdom og død hos mus, som får sprøjtet RNA-molekylerne ind i lungerne.
"Vi har fundet en vinder, som er rigtig god til at hæmme optag af virus i humane celler, og som vi håber på kan føre til ny type af behandling. Derudover undersøger vi også muligheden for at bruge aptamererne i hurtigtests for coronavirus, fordi de ligesom traditionelle antistoffer er i stand til at binde til spikeproteinet og på den måde identificere, om der er coronavirus i en prøve. Vores foreløbige forsøg med en hurtigtest indikerer, at aptamererne faktisk er bedre at benytte end traditionelle antistoffer, fordi de er mere stabile og derfor ikke går i stykker over tid, ligesom deres sensitivitet har vist sig at være bedre. Derudover kan man formentlig lave hurtigtests, der kan kende forskel på de forskellige varianter af virus," forklarer Jørgen Kjems.
Kulminationen på 10 års forskning
Det smarte ved de RNA-baserede antistoffer er også, at de er enormt nemme at lave flere af, når forskerne først har sekventeret den genetiske kode i aptameren. Det kan forskerne gør kemisk i laboratoriet uden hverken brug af dyr eller noget som helst andet, der kan forsinke processen.
Det gør dem også billigere at lave, og aptamerernes kemiske struktur er også mere stabil end proteiner, hvilket gør dem egnede til både behandlinger og hurtigtests i blandt andet lande, hvor det ikke på samme måde som i den vestlige del af verden er muligt at køle eller fryse tingene ned, indtil de skal bruges til patienter. Aptamererne kan holde sig ved stuetemperaturer i årevis.
"Aptamererne er kulminationen på ti års forskning, hvor vi er blevet rigtig gode til at gøre dem stabile, hvilket vi havde svært ved førhen. Med nye kemiske modifikationer af RNA’ets byggesten kan de ikke genkendes af de enzymer, der normalt står for nedbrydning af RNA, og det gør dem meget stabile selv i spyt fra mennesker," fortæller Jørgen Kjems.
Kan bruges mod andre virus
Selvom alle i øjeblikket taler om coronavirus, rækker potentialet i aptamererne ud over den igangværende pandemi.
Forskerne i Jørgen Kjems forskningsgruppe har også lavet RNA-baserede antistoffer mod influenza, ligesom forskeren ikke ser noget til hindring for, at de hurtigt kan benytte samme metode til inden for ganske kort tid at udvikle aptamerer mod en hvilken som helst anden virussygdom i fremtiden.
"Corona kommer vi nok til at slås med i mange år i fremtiden og det samme med influenza. Men vi kan ikke blive ved med at vaccinere konstant, så der kommer til at være et behov for behandlinger til dem, der bliver rigtig syge. Derudover er det vigtigt, at vi har nogle teknologier til hurtigt at udvikle behandlinger til at modstå den næste pandemi," siger Jørgen Kjems.
