Når forskere hæmmer et helt specifikt protein, bremser det udviklingen af akut myeloid leukæmi, som er en frygtet form for blodkræft, der i dag ikke findes gode behandlinger for. Opdagelsen giver også forskerne en dybere forståelse af, hvordan kroppens celler regulerer, hvilke dele af arvemassen der kan aflæses, og hvilke der ikke kan.
I jagten på nye former for lægemidler, der kan gøre noget ved den frygtede form for blodkræft, akut myeloid leukæmi (AML), har forskere gjort en interessant opdagelse. Når de hæmmer et helt specifikt protein i mus, bremser det udviklingen af AML, og musene lever meget længere. Opdagelsen, der kan bane vejen for udvikling af nye lægemidler mod AML, giver også forskerne et vindue ind til cellernes maskinrum og en større forståelse af, hvordan gener bliver udtrykt – eller ikke gør.
"I 45 år er standardbehandlingen til patienter med AML ikke blevet ændret, og stadig i dag er blot 25 pct. af dem, der får stillet diagnosen, i live efter fem år. Vi har brug for nye former for behandling, og her identificerer vi et helt nyt lægemiddelmål, som i de prækliniske studier har vist lovende resultater," fortæller en af forskerne bag studiet, professor Kristian Helin fra The Institute of Cancer Research i Storbritannien.
Forskningen er offentliggjort i The EMBO Journal.
AML kommer stadig med en rigtig dårlig prognose
AML er en form for blodkræft, hvor der i umodne blodceller opstår genfejl, som leder til uhæmmet cellevækst i knoglemarven.
Den uhæmmede vækst af umodne blodceller leder samtidig til en lavere produktion af raske blodceller, og når først de kræftramte celler går i blodet, kan kræften sprede sig til hele kroppen.
Behandlingen af AML har stort set været den samme de seneste 45 år og involverer kemoterapi, men på trods af mange års forsøg på at forbedre behandlingen og små fremskridt, er overlevelsesmulighederne stadig ringe.
I studiet ønskede Kristian Helin med sine kollegaer derfor at identificere nye cellulære mål for udvikling af medicin mod AML.
Han forklarer, at når forskere skal finde nye mål til at bekæmpe kræftsygdom, er det ideelt, hvis de kan identificere for eksempel proteiner, der enten kun findes i AML eller er overrepræsenteret i AML.
"De fleste lægemiddelmål er også vigtige for andre celler, så det gælder om at finde nogle mål, hvor man kan ramme kræftcellerne uden at påvirke kroppens egne celler for meget," siger Kristian Helin.
Slukkede for tusindvis af gener
Til formålet udviklede forskerne en musemodel for AML og lavede derefter en såkaldt CRISPR-screening på AML-celler, hvor de slog enkelte gener ud ad gangen – flere tusinder af slagsen.
Det vil sige, at de med screeningen kunne identificere en hel masse gener, som så ud til at have effekt på kræftens vækst og overlevelsesmuligheder.
Gode lægemiddelmål er dem, hvor kræftcellerne dør eller stopper med at dele sig, når et givent gen – og dermed også det protein, som genet koder for – bliver sat ud af funktion.
Ved screeningen identificerede forskerne en række gener, der er nødvendige for AML-cellevækst.
Efterfølgende fokuserede forskerne på dem, der ikke så ud til samtidig at sætte raske celler ud af funktion.
"Først identificerede vi en hel masse gener, og så validerede vi dem én ad gangen. Efterfølgende var det et spørgsmål om at finde nogle gener, der så ud til at betyde mere for væksten af leukæmiceller end raske celler," siger Kristian Helin.
Proteiner kan blive et nyt mål i behandlingen af AML
Forskerne identificerede, at BPTF-proteinet kan være et potentielt lægemiddelmål for fremtidige behandlinger til personer med AML.
I museforsøg levede mus med AML meget længere, hvis forskerne satte BPTF-proteinet ud af funktion.
I studiet var forskerne selvfølgelig også interesseret i at finde ud af, hvad BPTF egentlig gør, og disse undersøgelser viste, at proteinet er involveret i reguleringen af den såkaldte kromatinstruktur.
Hvis man bare foldede arvematerialet sammen vilkårligt, ville det ikke være muligt for forskellige cellemekanismer at aflæse generne, men BPTF sikrer, at cellemekanismerne har adgang til de relevante gener på relevante tidspunkter.
Når BPTF bliver sat ud af funktion, bliver der ikke åbnet op for kromatinstrukturen, og så kan kræftcellerne ikke udtrykke den nødvendige mængde MYC til at sikre optimale kræftcellebetingelser.
"I mange år har man med lægemidler forsøgt at ramme MYC i sig selv, men det er ikke lykkedes endnu. For at kunne ramme et protein med et lægemiddel til at hæmme aktiviteten af proteinet, skal proteinet have en 'lomme', som hæmmere kan sætte sig fast på. Det har MYC ikke, men det har BPTF. Derfor er BTPF interessant i forhold til at udvikle nye lægemidler til behandling af kræft, hvor MYC spiller ind, herunder AML," forklarer Kristian Helin.
Grundvidenskabelig opdagelse er muligvis mere interessant
Kristian Helin fortæller, at opdagelsen af et nyt potentielt mål i behandlingen af AML muligvis bliver sekundært i studiet, da den endelige succes for denne opdagelse er udviklingen af specifikke hæmmere, der kan blive godkendt til behandling.
Det primære kan derfor blive, at forskerne nu har fået en større forståelse af reguleringen af kromatinstrukturen.
Med studiet har forskerne fået en helt ny grundvidenskabelig indsigt i, hvordan celler gør gener tilgængelige eller utilgængelige.
BPTF er en underenhed af proteinkomplekset NURF, som i alt består af fire proteiner.
De fire proteiner har hver deres funktion i kromatinreguleringen.
Ét protein åbner som eksempel kromatinstrukturen, så generne bliver blottet. BPTF bestemmer, hvor kromatinstrukturen skal åbnes.
"Med dette studie er vi klogere på, hvad der skal til for at åbne kromatinstrukturen, og hvad det har af bivirkninger, når cellerne ikke kan gøre det. For kræftcellerne betyder det blandt andet, at deres cellevækst bliver hæmmet, eller at de dør. Det gør opdagelsen interessant i relation til mulig behandling for AML," siger Kristian Helin.
