Kiss-and-run: Livet i kroppens celler er optimalt, når molekylerne holder sig til korte forhold

Fremtidens teknologi 3. jul 2022 3 min Associate Professor Magnus Kjærgaard Skrevet af Morten Busch

Mens der nogle gange kigges lidt skævt til mennesker med mange partnere og one-night-stands, så er det inde i celler selve grundlaget for eksistens. Ny forskning viser, at kontakten mellem de centrale dele af kroppens maskineri – enzymerne – skal være kort og kontant for at optimere processerne. Den nye viden er dog langtfra kun en sjov kuriositet. Den skal nemlig hjælpe til at skabe nye og bedre lægemidler, der kan rydde op i kroppens fejlproduktion samt designe industrielle processer, hvor enzymer bidrager til en mere bæredygtig produktion.

Kogt spaghetti, Guldlok og promiskuøsitet er næppe ord, man ville forvente at finde i beskrivelsen af, hvordan kroppens essentielle processer er reguleret. Cellens molekylære mekanismer har dog ofte overrasket forskerne så voldsomt i forhold til det klassiske syn på et fintunet samlebåndsagtig produktionsapparat, at man har måttet bringe kreative forklaringer i spil for at forstå og forklare. Et nyt bemærkelsesværdigt forskningsgennembrud føjer endnu en til.

”Når to molekyler mødes inde i vores celler, er længden af kontakten mellem dem afgørende for, om resultatet bliver optimalt. Deres interaktion må hverken være for stærk eller for svag. Det skal være ”kiss and run”. Et hurtigt, intenst møde og så videre til den næste partner. Den her ny viden hjælper os til ikke blot at forstå, hvordan små ændringer i gener kan have stor påvirkning på signalveje inde i cellen. Den kan også bruges til at optimere lægemidler og enzymer, der bruges i den bioteknologiske industri,” forklarer lektor Magnus Kjærgaard fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet.

I guldlok-zonen

Enzymer er overalt i vores hverdag – fra pletfjerning i vaskepulver over mæskning i ølbrygning – men allervigtigst er de i menneskets celler. Næsten alle processer i en celle drives fremad af enzymer. Der findes mindst 4.000 forskellige enzymer i vores krop, og de fleste er enormt specialiserede og selektive med hvilke molekyler, på enzymsprog substrater, de kan nedbryde, opbygge eller modificere. Den nye forskning undersøger den mekanisme, hvormed såkaldte kinase-enzymer genkender deres substrater

”Vi har udviklet en generel ligning, der kan forudsige, hvad den optimale interaktionsstyrke mellem enzymer og deres substrater er. Konklusionen er, at den helst skal være mellemstærk. Så hverken for stærk og langvarig, men heller ikke for svag og kortvarig. Det er første gang, at det er lykkedes nogen at sætte tal på, hvad mellemstærk betyder, og det giver os derfor nu et redskab til målrettet at forstå enzymer i signalveje i cellen og ikke mindst, hvad der sker, når de muterer – fx ændrer sig ved bestemte sygdomme,” fortæller Magnus Kjærgaard.

Indtil for ganske få år siden var dogmet inden for biologi, at proteiner skulle have en veldefineret struktur for at kommunikere med hinanden. I det sidste årti er der dog fundet mange proteiner, der virker uden at have en fast struktur, og dermed har ændret vores syn på, hvordan livets molekyler virker. I stedet for at tænke på dem som foldet i faste strukturer, betragtes mange proteiner i dag nærmere som uordnede og dynamiske – de kan sammenlignes med kogte, dansende spaghettier.

”Det pillede som ved et trylleslag ved vores forståelse af, hvordan proteiner virker, og det er i det lys vores nye studie af kinase-enzymer skal ses. Vi ville forstå, hvordan bindingen eller affiniteten af ​interaktionen med substratet påvirker enzymatisk aktivitet, og hvordan man finder og potentielt kunstigt kan konstruere den helt optimale interaktion. Det er ligesom eventyret om Guldlok i bjørnenes hus – grøden må hverken være for varm eller for kold. På samme måde taler vi om en guldlok-zone, der hvor interaktionen hverken er for stærk eller for svag, for kort eller for lang – men lige tilpas,” uddyber Magnus Kjærgaard.

Molekylær lim

Traditionelt set har man set enzymer og deres substrater som en lås med en nøgle. Med den forkerte nøgle forbliver enzymet inaktivt. Med den rette åbnes der for, at den specifikke proces i cellen sættes i gang. Opdagelsen af ustrukturerede proteiner har føjet et lag til vores forståelse af, hvordan enzymerne genkender deres substrater. Enzymernes bruger spaghetti-lignende haler til at finde det rigtige hus.

”Det område, hvor molekylet har den første kontakt med enzymet – den såkaldte docking-interaktion – er ofte strukturelt uafhængigt af det område, hvor selve den kemiske eller molekylære reaktion foregår. Det faktum giver mulighed for en stor grad af fleksibilitet og mange kombinationsmuligheder, når vi skal prøve at designe nye og bedre enzymer til at erstatte kemiske processer i industrien. Vi kan med vores nye værktøjer beregne, hvilke docking-moduler der er optimale og på den måde designe mere effektive processer,” siger Magnus Kjærgaard.

Forskernes ligninger kan på den måde både bruges til at forstå effekten af ​​specifikke mutationer – små ændringer af enkelte aminosyrer i de centrale dele af enzymet – eller designe hele moduler, der kan sikre, at kontakten mellem molekylerne er lige tilpas. Det er dog ikke kun i den bioteknologiske industri, at den nye viden forventes brugt. Også til design af nye lægemidler kan den vise sig særdeles nyttig.

”Der er et potentiale i at kunne målrette medicin mod bestemte proteiner, der spiller en nøglerolle i fx cancer, og der har vist sig vanskeligt – på grund af deres særlige struktur eller mangel på samme – at angribe dem med de sædvanlige små molekyler. Ved hjælp af en slags molekylær lim, såkaldte PROTACs, ser det nu ud til at ramme og ødelægge proteinerne ved at sende dem til cellens skraldekværn. Til det specifikke design af den lim kan vores nye beregningsmodel gøre underværker, og nu da vi har de teoretiske grundlag på plads, glæder vi os til at komme i laboratoriet og teste det,” slutter lektor Magnus Kjærgaard.

The optimal docking strength for reversibly tethered kinases” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences. Projektet er støttet af VILLUM FONDENs “Young Investigator Program”, Danmarks Grundforskningsfond og Novo Nordisk Fonden via projektet ”BOUNDLESS Signalling in membrane-less organelles: A new phase in cellular biology”.

Our research group studies dynamic and disordered proteins using biophysical and biochemical methods. We are especially interested in intrinsically di...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020