EN / DA
Foto: Pexels
Krop og sind

Gåde i hjernens rørsystem er løst

Ved akut leversvigt bliver en række processer i hjernen berørt og der er risiko for, at vand ophober sig i hjernen og patienten dør. Væskeophobningen skyldes blandt andet, at den giftige gas ammoniak trænger ind i hjernevævet. Nu har danske forskere fundet ud af, at gassen kommer igennem kanaler, man ellers kun troede, at vand kunne komme igennem. Det giver håber om nye behandlinger af leversvigt og hjerneødem.

Fire ud af fem overlever ikke, når leveren pludselig svigter. Hvad enten årsagen er leverbetændelse, alkoholmisbrug eller overdosis af panodiler, så medfører leversvigt, at giftige stoffer i kroppen ikke længere neutraliseres og i stedet kan skade rundt omkring i kroppen. Blandt andet ophobes der ammoniak i hjernen, hvilket medfører en vandophobning i hjernecellerne – en tilstand, der i svære tilfælde kan få døden til følge.

”Hvordan ammonium-ioner kommer ind i hjernen, har vi lidt begreb om, men hvordan ammoniak-gas kommer ind har været lidt af et mysterium. Indtil for nylig var den eneste kendte vej passiv diffusion, men det kan ikke forklare den pludselige stigning i koncentrationen, som vi ser ved leversvigt. Vores nye resultater viser, at ammoniak kan komme ind en anden vej og en vej, som man hidtil har troet kun transporterede vand ind og ud af cellerne,” forklarer Lektor Nanna MacAulay på Institut for Neurovidenskab og Farmakologi på Københavns Universitet.

STIK MOD DET FORVENTEDE

Transporten af ammoniak kan ifølge de nye resultater i toptidsskriftet Journal of Biological Chemistry foregå via membranproteinet aquaporin-4. Aquaporiner er membranproteiner, der danner porer i celler, hvorigennem vand normalt transporteres ind og ud. Ladede partikler og dermed de fleste salte kan derimod ikke komme igennem aquaporiner. Derfor blev vandkanalerne døbt ”cellernes rørsystem” af Peter Agre, der i 2003 fik Nobelprisen for beskrivelsen af dem. De danske forskere var derfor overraskede over deres nye fund.

”Vi var egentlig i gang med et helt andet eksperiment, hvor vi forsøgte at ændre surhedsgraden inde i de frøæg vi arbejder med. Det har vi tidligere gjort uden problemer ved at tilsætte ammoniak og ammonium til den opløsning vi opbevarer æggene i. Normalt gør det, at cellerne får en lavere pH-værdi indeni, men da vi udsatte frøæg der udtrykker aquaporin-4 for ammoniak, skete det modsatte.”

I stedet for at blive mere sure inden i, blev cellerne i stedet mere basiske indvendig. Det faktum var der kun en fornuftig forklaring på – nemlig at selve ammoniak-gassen trængte direkte igennem porerne og gjorde det indre af cellerne mere basisk. For at bevise, at det faktisk skete, var forskerne dog nødt til at gennemføre en lang række eksperimenter.

”Vi bruger frøæg til at studere de her vandkanaler, fordi vi er i stand til at få sat et utrolig stort antal aquaporin-kanaler ind i et enkelt æg. Så selv små effekter vil vi kunne se med vores system. Derudover har vi sammen med nogle tyske eksperter i computersimuleringer af membranproteiner vist, at ammoniak-gassen faktisk kan slippe igennem kanalerne ind i cellerne.”

BRUG FOR EN PROP

Selv om de danske forsøg bekræfter, hvad tidligere forsøg også har vist, nemlig at ladede molekyler ikke kan komme igennem aquaporin-kanaler, er der alligevel brug for et mere nuanceret billede af aquaporinerne. Da man indtil videre har troet, at kun vand kunne slippe igennem visse typer aquaporin, bruger man dem blandt andet kommercielt til oprensning af vand. Og selvom det nye studium ikke rokker ved det potentiale, så piller det alligevel ved den grundlæggende forståelse af aquaporiner.

”Den grundlæggende forståelse af, hvad aquaporinernes rolle er, er vi nok nødt til at revurdere en smule. Menneskets hjerne indeholder en stor mængde vand som kontinuerligt udveksles mellem det cirkulerende blod og forskellige rum og strukturer i hjernevævet. Transporten af vand mellem de forskellige rum er under stram kontrol, da selv den mindste forstyrrelse, kan føre til svigt i hjernen eller hjerneødem. Derfor er det overraskende, at disse vandtransporterende kanaler tilsyneladende tillader andre molekyler at trænge ind i hjernen.”

Det er ifølge Nanna MacAulay den ufuldstændige viden om mekanismerne bag hjernens vandtransport, der stadig forhindrer den medicinske verden i at kunne gøre noget helt grundlæggende i behandlingen af det hjerneødem, der ofte dræber patienter med hjerneblødninger, blodprop i hjernen, og akut leversvigt. Og i forsøget på at skabe det fuldstændige billede, mangler der én helt afgørende brik: En prop.

”Vores forståelse af dette menneskelige rørsystem er hæmmet af, at vi har svært ved at lukke for de enkelte vandkanaler for at se, hvad der sker. Til det formål mangler vi nogle stoffer, der kan blokere for transporten af vand gennem kanalerne - aquaporinerne. Finder vi dem, vil vi bedre forstå deres regulering, og dermed måske også kunne forhindre vand og ammoniak i at komme ind i hjernen i forbindelse med leversvigt.”

Aquaporin-4 as a NH3 Channel er publiceret i Journal of Biological Chemistry. Nanna MacAulay på Københavns Universitet modtog i 2015 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Molecular mechanisms of glia cell swelling in the central nervous system”