Forskere kortlægger mere end 2.600 kræftgenomer

Fremtidens teknologi 3. jun 2020 5 min Professor Jakob Skou Pedersen, Group Leader Joachim Weischenfeldt Skrevet af Kristian Sjøgren

I et gigantisk internationalt samarbejde har forskere kortlagt mutationer fra 38 forskellige kræftformer i 2.658 personer. Den store kortlægning er samlet i en database, som både forskere og klinikere kan dykke ned i for at blive klogere på kræft, diagnoser og behandlinger.

Når 1.300 forskere fra 37 lande sætter sig sammen for at kortlægge menneskets kræftgenom, sker der virkelig noget.

Forskerne har i et mastodontisk internationalt samarbejde helgenomsekventeret 38 forskellige kræftformer fra 2.658 personer.

På baggrund af den omfattende dataanalyse har de formået at skabe et enormt open source-katalog over alle de mutationer i arvemassen, som enten var skyld i kræft eller opstået i forbindelse med kræftens udvikling.

Kataloget er tilgængeligt for læger og forskere i hele verden og kan bruges som reference i deres forskning eller i forbindelse med vejledning om behandling og diagnose.

”Teknologien har udviklet sig, og det er blevet meget billigere at lave helgenomsekventeringer. Derfor har det været muligt at lave dette omfattende studie af hele genomer fra kræfttumorer og etablere en grundlæggende bedre forståelse af den genetiske baggrund for udvikling af kræft,” fortæller en dansk bidragyder til det enorme forskningsarbejde, professor Jakob Skou Pedersen fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet.

Forskningssamarbejdet går under navnet Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes og har varet 7 år. Jakob Skou Pedersen har sammen med Gad Getz fra Broad Institute of MIT and Harvard bidraget til forskningen som ledere af den gruppe af forskere, der har stået bag analysen af punktmutationer.

Samarbejdet i Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes har ført til denne artikel i Nature og 22 andre artikler i Nature eller undertidsskrifter af Nature.

Forsker har været med i projektet fra starten af

En anden af de danske bidragydere til forskningsarbejdet er Joachim Weischenfeldt, der er lektor ved Biotech Research & Innovation Centre, Københavns Universitet og Finsenlaboratoriet, Rigshospitalet.

Han har været med fra projektets start og var med til at udvikle de analyseredskaber, der var nødvendige for at jonglere med det store datasæt.

Joachim Weischenfeldt, Rameen Beroukhim fra Dana-Farber Cancer Institute i Boston, USA og Peter Campbell fra Wellcome Sanger Institute, Hinxton, UK ledede analysearbejdet omkring den form for mutationer, der hedder rearrangeringer (også kaldet strukturelle variationer). Han fortæller, at det unikke ved den nye database er, at forskerne ikke bare har analyseret den ene procent af arvemassen, der koder for proteiner, men hele genomet.

”Der ligger meget sygdomsgenetik udenfor den proteinkodende del af genomet. Derfor er det vigtigt også at kigge på denne del af arvemassen og ikke blot den ene procent, som koder for proteiner. Dette studie derfor havde et meget vigtigt mål at omhyggeligt analysere og fortolke disse 99 % af vores arvemateriale for afvigelser i forhold til kræft og dermed skabe det største helgenomsdatasæt, der nogensinde er lavet på kræft, inden patienter har fået behandling,” siger Joachim Weischenfeldt.

Færre nye mutationer i den ikke-kodende del af arvemassen end forskere forventede

Ved kræft opstår der en masse mutationer i arvemassen, hvor enkelte af DNA’ets byggesten bliver byttet ud med andre, og de mutationer som fremmer udvikling af kræft, hedder førermutationer. Hvis mutationerne som eksempel påvirker gener, der styrer celledelingen, kan det medføre ukontrolleret celledeling og kræft.

Alle mutationer er dog ikke ensbetydende med udvikling af kræft.

Solskader og rygning er som eksempler årsag til titusindvis af mutationer i arvemassen, men kun en håndfuld af dem er drivere for kræft og kan føre til udvikling af sygdommen. De andre mutationer, passagermutationer, spiller ingen rolle i at fremme udvikling af kræft.

Når det gælder drivere for kræft, har forskere altid fokuseret på mutationer i gener for nøgleproteiner i cellerne, men Jakob Skou Pedersen har i det nye forskningsarbejde lagt store kræfter i at finde betydningsfulde mutationer i den ikke-proteinkodende del af arvematerialet.

Disse dele af arvemassen kan spille en rolle i at regulere udtrykket af generne

Forskerne fandt enkelte betydningsfulde mutationer i den ikke-kodende del af arvemassen, men langt færre end de havde forventet.

”Vores analyser viser, at kun omkring 10 procent af de førermutationer ligger uden for den del af genomet, der koder for proteiner. I den del af genomet har vi fundet under 10 genregulatoriske regioner, som har klar betydning for udvikling af kræft, men vi havde forventet at finde mange flere,” siger Jakob Skou Pedersen.

Bekræfter og afkræfter tidligere fund

Samlet set bekræfter forskningsarbejdet betydningen af en række drivere i både den proteinkodende del af arvemassen og i den ikke-proteinkodende del.

Analysen sår også tvivl om betydningen af en række mutationer, som tidligere er blevet antaget som drivere.

Dertil kommer, at analysen peger på hidtil ukendte mutationer som vigtige for udvikling af forskellige former for kræft.

”For at finde ud af, om en mutation er en driver for udvikling af kræft, skal man for det første bruge et stort nok datasæt i form af kræfttumorer til at verificere mutationen på tværs af flere personer. Men det analytiske dataværktøj skal også være på plads til at kunne håndtere og analysere med den enorme mængde information, som findes på tværs af hele det humane genom hos mere end 2.600 personer med kræft,” siger Jakob Skou Pedersen.

Rearrangeringer i den ikke-kodende del af arvemassen er ofte skyld i kræft

Joachim Weischenfeldts analyser af de rearrangeringer af DNA (som også hedder strukturelle varianter) i både den proteinkodende del af arvemassen og den ikke-proteinkodende del viser et anderledes billede end for punktmutationer.

Her gælder det, at DNA-rearrangeringer, hvor dele af kromosomet klippes op og sættes forkert sammen, ofte forekommer i den ikke-proteinkodende del af arvemassen.

Ifølge Joachim Weischenfeldt skyldes det, at rearrangeringer i den ikke-proteinkodende del af arvemassen kan påvirke, hvordan kræftgener bliver reguleret uden direkte at mutere kræftgenet. Derudover kan rearrangeringer påvirke mange gener på samme tid og på den måde forstærke flere kræftgeners udtryk i en uhensigtsmæssig retning.

”I Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes har vi identificeret vigtige førerrearrangeringer i nogle regioner af den ikke-proteinkodende del af arvemassen,” siger han.

Forskellige kræftformer skyldes samme mutationer

Det store katalog af kræftmutationer, der er kommet ud af forskningsarbejdet, kan fremadrettet være en kilde til endnu flere opdagelser inden for både forskning, behandling og diagnose forbundet med kræft.

Eksempelvis kan forskere sammenligne deres egne data med data fra kataloget og dermed identificere, om deres fund sandsynligvis spiller en vigtig rolle i at udvikle kræft.

Men tanken er også, at der fremover skal fyldes mere information i databasen, så forskere og læger også kan se, hvordan deres kollegaer rundt om i verden er gået til behandling og diagnose af forskellige former for kræft, der er resultatet af specifikke mutationer.

Specifikke mutationer kan ofte føre til forskellige former for kræft i forskellige væv

Én mutation kan som eksempel føre til både brystkræft og kræft i bugspytkirtlen.

Selvom to kræftformer altså opstår i forskellige væv, kan det på den måde være relevant at se på, om én type behandling kan ramme dem begge to, da de er forårsaget af samme mutation.

”I dag er det muligt for læger at få helgenomsekventeret en kræfttumor og undersøge, om der er overlap med de mutationer, som vi og andre har identificeret som sygdomsfremkaldende. Det kan benyttes klinisk til at stille en mere præcis diagnose og i visse tilfælde pege på lægemidler, der er virksomme, når specifikke mutationer er til stede,” siger Jakob Skou Pedersen.

”Kræft er en genetisk sygdom, og det er ofte vigtigt også at behandle den ud fra genetikken fremfor kun at behandle den ud fra det væv, kræftsvulsten er opstået i. Dette forskningsarbejde understøtter arbejdet med at lave skræddersyet behandling, hvor man ikke kun behandler ud fra det generelle sygdomsbillede, men ud fra de specifikke mutationer i den enkelte person. Vores kortlægning af kræftgenomer giver et vigtigt fundament, men der er dog et langt stykke vej endnu. Mange personer med kræft har ikke nogen mutationer, der på nuværende tidspunkt kan benyttes til skræddersyet behandling, og det kræver derfor fokus på translationel forskning for at koble vores katalog til klinisk behandling,” siger Joachim Weischenfeldt.

Analyses of non-coding somatic drivers in 2,658 cancer whole genomes” er udkommet i Nature. Jakob Skou Pedersen modtog i 2018 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Discovery, functional characterization, and cancer prognostic potential of human intronic RNAs based on analysis of thousands of total RNAseq samples”.

Genomics allows us to study cells and organisms at unprecedented resolution. A single experiment can reveal the entire genome or provide millions or e...

We are interested in the mutational mechanisms and clonal evolution of cancer, in particular mechanisms of structural variants and the impact on 3D ch...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020