EN / DA
Krop og sind

Højt hormonniveau hos mødre øger risiko for ovariesyndrom hos døtre

Døtre af kvinder med PCOS har fem gange forhøjet risiko for selv at blive diagnosticeret med PCOS som voksne. Årsagen er forhøjede niveauer af mandlige kønshormoner under graviditeten, hvilket kan gøre PCOS arvelig gennem flere generationer, viser ny forskning.

Ny forskning slår fast, at kvinder af mødre med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) har fem gange højere risiko for selv at udvikle PCOS i voksenalderen i forhold til kvinder af mødre uden PCOS.

Endnu har forskere ikke fået helt greb om forståelsen af lidelsen, men svenske forskere har i et kombineret menneske- og musestudie fundet ud af, at kombinationen af PCOS med øgede niveauer af androgener under graviditeten og en fedtrig diæt kan have voldsomme effekter på fosterudviklingen i flere generationer.

I museforsøg gjorde kombinationen det næsten umuligt for musene af få levedygtige unger, og det chokerede forskerne.

»Vi har identificeret en hidtil ukendt mekanisme, som giver anledning til flere undersøgelser af, hvordan kønsceller måske bliver programmeret af androgener til at give døtre af mødre med PCOS reproduktive og metaboliske sygdomme som voksne,« fortæller en af forskerne bag det nye studie, professor Elisabet Stener-Victorin fra Department of Physiology and Pharmacology ved Karolinska Institutet i Sverige, som ledede studiet sammen med lektor Qiaolin Deng fra det samme afdeling.

Det nye studie er for nylig offentliggjort i Nature Medicine.

PCOS forbundet til en lang række lidelser

Mere end 10 pct. af alle kvinder i den frugtbare alder lider af PCOS. Tilstanden er karakteriseret ved forhøjede niveauer af mandlige kønshormoner (androgener), som afspejles i akne, øget hårvækst uønskede steder, uregelæssig menstruation og problemer med at blive gravid.

Læg dertil, at PCOS også er koblet til forskellige mentale problemer, herunder angst og depression, samt øget risiko for at udvikle type 2-diabetes, fedme og andre former for metaboliske sygdomme og hjerte-kar-sygdomme.

Selvom forskere indtil videre ikke har helt styr på årsagerne til udvikling af PCOS, har de vidst, at fosterudviklingen spiller en rolle.

»Det ultimative spørgsmål er, i hvor høj grad PCOS skyldes hhv. arv og miljøfaktorer, eksempelvis udsættelse for androgener under graviditeten, og det har indtil videre været svært at skille fra hinanden. Vi ved, at overvægt gør alle tegn på PCOS værre, men vi vil gerne kunne fortælle kvinder med PCOS, der påtænker at blive gravide, hvordan de skal forholde sig i forhold til deres lidelse,« siger Elisabet Stener-Victorin.

PCOS er arveligt, viser undersøgelse af 30.000 kvinder

I det nye studie undersøgte forskerne først den arvelige komponent i PCOS. Det gjorde de i en undersøgelse med svenske register-data fra næsten 30.000 døtre af mødre med og uden PCOS.

Blandt døtrene udviklede omkring 2.700 selv PCOS, hvilket nogenlunde modsvarer de 10 pct., som ses generelt i befolkningen

Da forskerne til gengæld undersøgte sammenhængen mellem mødre med PCOS og døtre med PCOS var risikoen for at udvikle tilstanden steget til det femdobbelte.

Dette resultat blev bekræftet i et studie med chilenske døtre af mødre med og uden PCOS, som blev fulgt indtil voksenalderen.

Den arvelige komponent var ikke til at tage fejl af.

»Vi undersøgte nogle blodprøver fra de chilenske døtre med PCOS, og selvom de kun var omkring 20 år gamle, havde de gennemsnitligt højere BMI, højere blodtryk, højere androgenniveauer i blodet og irregulær menstruationscyklus - altsammen tegn på metabolisk og reproduktiv dysfunktion. Dette var faktiske målinger, der viste, at de formentlig endnu ikke havde fået diagnosticeret PCOS,« forklarer Elisabet Stener-Victorin.

Museforsøg pegede på androgener som synderen

Forskerne spekulerede i, om øgede niveauer af androgener under graviditeten kunne være en vigtig faktor i den arvelige disposition for udvikling af PCOS.

Derfor stablede de et museforsøg på benene, hvor de udsatte gravide mus for androgener under graviditeten og i tillæg gav dem enten fedtrig eller fedtfattig kost.

Herefter fulgte forskerne den første generation af unger. Som tidligere studier havde vist, var ungerne af mødre, som havde fået androgener under graviditeten, mere overvægtige, havde selv reproduktive problemer, led af forskellige metaboliske forstyrrelser og var angste – alt sammen karakteristiske tegn på PCOS.

»Det var dog vigtigt for os også at undersøge, hvordan det så ud gennem generationerne, så vi kunne slå fast, hvordan androgener med eller uden fed kost påvirker næste generation af afkom, som ikke selv har været udsat for androgener eller fedtholdig kost under fosterudviklingen,« fortæller Elisabet Stener-Victorin.

Forskere bekymrede over resultat

Forskerne parrede derfor første-generation hunner med ueksponerede hanner for at lave anden-generation afkom, som blev målt, og nogle blev brugt til at lave tredje-generation afkom. Da forskerne undersøgte graviditeter og afkom i tredje generation, blev de mildt sagt overraskede.

Fosterudviklingen blandt de mus, hvis bedstemødre havde været udsat for androgener og fedtrig kost under graviditeten, var fuldstændigt ødelagt.

Blot 12 ud af 24 hunner blev gravide, og blandt de 12 gravide hunner overlevede kun 1.

»Vi var bekymrede over, hvad vi så, og troede, at der måtte være sket en fejl, så vi gentog forsøget med det samme resultat. Kombinationen af androgener, som man ser det ved PCOS, og fedtrig kost har meget ødelæggende konsekvenser for moderkagen, hvilket har indflydelse på fostrets vækst i flere generationer,« forklarer Elisabet Stener-Victorin.

Epigenetiske ændringer kan være årsagen til PCOS

Forskerne undersøgte også effekten af androgener i kombination med en sundere kost, og her fandt de, at afkommet oplevede metaboliske problemer i flere generationer.

»Det peger på, at androgenerne er den drivende kræft i den arvelige komponent af PCOS, og at dårlig kost med dertilhørende fedme gør det hele meget værre,« siger Elisabet Stener-Victorin.

Derudover undersøgte forskerne det genudtryk i æg fra de første-, anden og tredjegenerationsafkom og fandt, at flere gener blev udtrykt forskelligt på tværs af generationerne, hvilket kan være med til at forklare, hvordan PCOS er overført. Flere af disse gener blev undersøgt i blodet af døtrene til kvinder med og uden PCOS og havde det samme udtryksmønster som i æg fra afkommet. Generne kan derfor blive potentielle biomarkører som kan forudsige udvikling af PCOS.

Generne kendte forskere til fra blandt andet udvikling af type 2-diabetes og fedme.

»Vi tror, at mange af de her gener er involveret i nogle epigenetiske ændringer, som bliver manifesteret i PCOS og en række følgetilstande. Måske kan de i fremtiden benyttes som biomarkører til at stille en diagnose,« påpeger Elisabet Stener-Victorin.

Måske kan den arvelige komponent af PCOS behandles

Netop det kliniske perspektiv i opdagelsen er interessant.

Hvis forskere ved hjælp af epigenetiske ændringer hos kvinder med PCOS kan stille en tidlig diagnose, kan de tage stilling til, om der skal interveneres eller ej.

Det er ifølge Elisabet Stener-Victorin altid svært at afgøre, om en diagnose et det rigtige valg eller ej, men det naturlige næste skridt i forskningen bliver at se på, om man kan omgøre de ændringer, som har fundet sted. Hvis ikke hos moren, så hos det ufødte barn.

Allerede nu findes der forskellige lægemidler, som sænker niveauerne af androgener, og de kan blive relevante at undersøge til kvinder med PCOS, så deres døtre kan få reduceret risikoen for at udvikle tilstanden.

»En anden mulighed er at se på, hvordan eksempelvis motion påvirker risikoen for at overføre PCOS fra generation til generation,« siger Elisabet Stener-Victorin.

Prenatal androgen exposure and transgenerational susceptibility to polycystic ovary syndrome” er udgivet i Nature Medicine. Elisabet Stener-Victorin modtog i 2016 støtte af Novo Nordisk Fonden til projektet “Maternal Androgen and Obesity: Effects on Placenta and Fetus Function, on Offspring Behavior and Metabolism and on Gut Microbiome Function” og i 2017 til ”Maternal Androgen Excess with or without Maternal Obesity – Does It Program Transgenerational Mitochondrial Dysfunction?”.

Elisabet Stener-Victorin
Professor
Elisabet Stener-Victorin established her research group Reproductive Endocrinology and Metabolism at the Department of Physiology and Pharmacology in January 2015. She was previously with the Department of Physiology at University of Gothenburg where she held a VR granted Junior Research position, and since 2009 a Senior Research position. Her group’s research activities aim to yield new key information on the pathophysiology of polycystic ovary syndrome (PCOS), the most common female endocrine and metabolic disorder. Its etiology is not well understood, but genetic, epigenetic, and environmental factors have been implicated in its development. They also investigate the effect and mechanisms of acupuncture and/or exercise on reproductive function, hyperandrogenemia and insulin resistance as well as on key molecular pathways and epigenetic modifications in adipose and skeletal muscle tissues.