Længe har forskere haft drømme om at kunne manipulere ved de såkaldte Frizzled-receptorer, der er involveret i alt fra fosterdannelsen til udvikling af kræft. Nu har forskere endelig fundet ud af, hvordan de kan ramme Frizzled-receptorerne med små molekyler.
Efter mange års forskning er det endelig lykkedes svenske forskere at vise, at Frizzled-receptorer kan manipuleres med små molekyler.
Det betyder, at vejen nu er banet for at udvikle helt nye former for kræftmedicin, der er målrettet receptorerne, og som potentielt kan indsættes i kampen mod mange slags kræft, fra lungekræft og tarmkræft til kræft i bugspytkirtlen.
”Tidligere har forskere forsøgt at påvirke Frizzleds med antistoffer, der binder til nogle domæner på ydersiden af receptorerne. I mine øjne er det dog ikke den rigtige vej at gå, fordi man så ikke selektivt lukker ned for specifikke receptorer. Derfor er mere interessant at finde ud af, om vi kan bruge små molekyler som målrettet medicin. Vi har nu vist, at det kan vi godt,” fortæller professor Gunnar Schulte fra Institut for Fysiologi og Farmakologi ved Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.
Studiet er publiceret i Nature Communications.
Frizzled-familie udgøres af 10 receptorer
Frizzled er en familie på 10 forskellige receptorer, som alle aktiverer et netværk af signalveje, der er vigtige for hele kroppens velbefindende.
I forbindelse med fosterudviklingen sikrer Frizzled-receptorerne eksempelvis, at kroppens symmetri er i orden – altså at hoved og hale udvikles i den rigtige retning.
Frizzled-receptorerne sikrer også, at cellerne på indersiden af tarmvæggen udskiftes i det høje tempo, som er nødvendigt i et miljø som tarmenes.
For så vigtige signalveje er det ikke overraskende, at tingene går rigtig galt, når de først går galt.
Opstår der mutationer i Frizzled-receptorerne, og de bliver overaktiveret i sig eller ved stimulering med en ligand, kan det føre til alt for hurtigt celledeling – et kendetegn ved udvikling af kræft.
Mutationerne kan også forekomme i andre komponenter, som er vigtige for signaloverførslen, eller i DNA-regioner, som styrer produktionen af selve Frizzled-receptorerne, med samme uheldige udfald.
”Det gør dem interessante som mål for bahandling, men det er enormt vigtigt, at celledelingen på indersiden af tarmcellerne ikke bliver påvirket. Derfor er det vigtigt med stoffer, som kan opregulere eller nedregulere de enkelte Frizzled-receptorer meget præcist hver for sig uden at påvirke de andre, fordi det kan føre til bivirkninger,” forklarer Gunnar Schulte.
Molekyle aktiverer Frizzled-receptorer
I det nye studie undersøgte forskerne fra Karolinska Institutet, om et lille signalmolekyle, der normalt er involveret i Smoothened-signalvejen, også kan være en ligand for Frizzled-receptorerne.
Mere præcist undersøgte forskerne, om signalmolekylet SAG1.3 også kan binde til Frizzled 6-receptorer.
Ved hjælp af kraftige computermodeller og farmakologiske eksperimenter viste forskerne, at SAG1.3 kan binde til Frizzled 6-receptorer og også være en svag agonist til Frizzled 7, men ikke Frizzled 4.
”SAG1.3 kan skabe strukturelle ændringer i Frizzled 6, hvilket forstærker aktiviteten af receptoren. Det er det første proof of concept på, at Frizzled-receptorerne kan målrettes med små molekyler,” siger Gunnar Schulte.
Forskellige receptorer fører til forskellige kræftformer
Nu da forskerne ved, hvordan et lille molekyle kan binde til Frizzled 6, kan de udnytte den viden til at designe andre små molekyler, der har samme bindingsmekanisme.
Disse andre molekyler kan så være enten antagonister eller agonister, som enten hæmmer eller styrker effekten af en signalvej, alt afhængigt af formålet.
Molekylerne kan også justeres til at ramme individuelle Frizzled-receptorer, og det kan være relevant i kampen mod forskellige kræftformer. Frizzled 5 er som eksempel ofte involveret i udvikling af kræft i bugspytkirtlen, mens det ved tarmkræft ofte drejer sig om Frizzled 6 og 7.
”Det er svært at sige, hvor dette vil have den største effekt. Nogle kræftformer er kendetegnet ved, at mutationerne er meget sjældne, mens andre mutationer, der findes downstream for Frizzled, findes hos 85 procent af alle tilfælde af tyktarmskræft. De mutationer, der er almindelige og er kendetegnet ved opregulering af WNT-proteiner, en Frizzled-aktivering eller Frizzled-udtryk, vil dog være interessante i forhold til at hæmme deres aktivering med en antagonist eller invers agonist,” siger Gunnar Schulte.
Metode gør det muligt at identificere potentielle lægemidler
Den del af det nye studie, som involverede at identificere SAG1.3, er også interessant i sig selv.
I udviklingen af analysemetoderne har forskerne fundet frem til et assay, der kan bruges til at finde ud af, hvordan de fremadrettet kan identificere, om et lille molekyle kan interagere med Frizzled-receptorerne eller ej.
Ved hjælp af det udviklede assay fandt forskerne ud af, at andre molekyler også kan interagere med Frizzled-receptorerne.
Det gælder blandt andet Smoothened-antagonisten cyclopamin, der giver lam ét øje, når det gravide får spiser planter med cyclopamin i.
”Vi mener, at vi med dette assay kan finde og udvikle nye molekyler, der kan være meget selektive over for forskellige typer Frizzled-receptorer, og som derfor kan benyttes terapeutisk ved forskellige sygdomme, herunder især kræft,” forklarer Gunnar Schulte.
”Structural insight into small molecule action on Frizzleds” er udgivet i Nature Communications. Gunnar Schulte modtog støtte af Novo Nordisk Fonden til projekterne “WNT/Frizzled communication as a druggable endocrine signalling system” (2017) og ”Drugging Frizzleds with small molecules – it is actually possible!” (2019).
