Ny viden om celledeling kan give bedre kræftbehandling

Sygdom og behandling 15. maj 2021 3 min CARD Deputy Director and Professor Francesco Cecconi Skrevet af Kristian Sjøgren

Danske forskere har identificeret et protein, som regulerer hastigheden på celledeling. Opdagelsen giver indsigt i en mekanisme, som måske kan bruges i behandling af kræftsygdom.

Celledeling er en meget nøjagtigt koreograferet dans, hvor tusinder af molekyler, proteiner og stykker af DNA skal spille sammen om at få én celle til at blive til to.

Celledeling er på den måde grundlaget for alt liv, men celledeling kan også tage liv, blandt andet når celledelingen ikke får kopieret arvemassen korrekt, eller når celledelingen kommer ud af kontrol. Begge dele kan lede til udvikling af kræft.

Nu kommer et nyt dansk studie med helt ny indsigt i, hvordan celledelingen forløber, og hvad der kan gå galt, når fundamentet for alt liv ender med at tage liv i stedet for.

"Vi har fundet ud af, at et specifikt protein er ekstremt vigtigt for at kontrollere den hastighed, som cellecyklussen forløber med. Indeholder cellerne for lave niveauer af dette protein, går celledelingen alt for hurtigt, og det øger risikoen for skader på arvematerialet med den tilhørende risiko for udvikling af kræft. Men kan vi angribe cellernes reparationsmekanismer, kan vi måske bruge det som et våben til at få kræftceller til at begå selvmord," fortæller en af forskerne bag det nye studie, professor Francesco Cecconi fra Kræftens Bekæmpelse.

Forskningen, der er lavet i samarbejde med blandt andet kollegaen professor Jiri Bartek, er offentliggjort i Nature.

Protein spiller indtil nu ukendt rolle i reguleringen af celledeling

Centralt i den nye opdagelse er proteinerne cyclin D og Ambra1.

Cyclin D har i mange år været kendt som en af de vigtige spillere, når det gælder celledeling.

I løbet af en cellecyklus går niveauerne af cyclin D i cellerne op og ned. Når mængden af cyclin D stiger, sætter det fart under celledelingen, idet proteinet assisterer i kopieringen af arvematerialet.

Når niveauerne af cyclin D falder, går celledelingen i stå.

Ambra1’s rolle i celledelingen har dog ikke før nu været kendt, og det er netop den, som de danske forskere har kortlagt.

I det nye forskningsresultat viser forskerne, at Ambra1 er med til at kontrollere niveauerne af cyclin D.

Når niveauerne af Ambra1 stiger, falder niveauerne af cyclin D og omvendt.

"I udgaven af Nature er tre forskellige forskergrupper kommet frem til det samme resultat, men har angrebet problemstillingen på forskellige måder. Det viser, at resultatet er meget solidt, og at vi kan være ret sikre på, at Ambra1 spiller denne rolle," siger Francesco Cecconi.

Celledelingen kan overophede

Det interessante i forskningsresultatet er ikke kun, at forskerne har identificeret en indtil nu ukendt regulator af cyclin D og celledeling, men også hvad det har af betydning.

Den nøje koreograferede dans i forbindelse med celledeling kan nemlig komme ud af kontrol.

Det kan eksempelvis ske, hvis niveauerne af Ambra1 kommer for langt ned. Sker det, fjernes foden fra bremsen for cyclin D, og det får cellerne til at kopiere deres arvematerialer i et rasende højt tempo.

Jo hurtigere cellerne kopierer arvematerialet, des større er risikoen for fejl, og det kan lede til udvikling af kræft, når der akkumuleres for mange fejl i arvematerialet.

"For høje mængder af cyclin D på grund af gen-amplifikation er allerede associeret med øget risiko for kræftspredning ved blandt andet lungekræft, blærekræft og brystkræft," fortæller Francesco Cecconi.

For mange skader på arvematerialet får celler til at begå selvmord

Det er dog også en mulighed, at der opstår så mange skader på arvematerialet, at selv kræftcellerne ikke kan bruge det til noget.

Sker det, vælger cellerne i stedet at tage livet af sig selv i stedet for at forsøge at reparere på noget, der ikke længere er til at fikse.

For kræftcellerne er lidt skader på arvematerialet godt, men for mange skader er for meget, og det kan muligvis udnyttes behandlingsmæssigt.

"Taler vi om en kræftcelle, udnytter den cellemekanismer til at blive ved med at reparere på arvemassen, men hvis vi kan stoppe denne reparationsmekanisme, kan vi muligvis akkumulere så mange skader i arvematerialet i kræftcellerne, at de til sidst ikke har andre muligheder end at begå selvmord," siger Francesco Cecconi.

Medicin kan få kræftceller til at begå selvmord

Forskerne har i deres forsøg testet, om Ambra1 muligvis kan være et interessant mål for nye kræftbehandlinger.

I forsøg med prøver fra mennesker og mus viser forskerne, at når de stopper reparationsmekanismerne i et sådant omfang, at cyclin D-niveauerne i kræftceller kommer ud af kontrol med tilhørende akkumulering af skader på arvematerialet, tager cellerne livet af sig selv.

I et af de andre studier, der er offentliggjort i Nature, viser amerikanske forskere, at Ambra1 spiller en rolle i forbindelse med udvikling af kemoterapiresistent kræft, og samlet set peger studierne på den vigtige rolle, som Ambra1 har for både celledeling, udvikling af kræft og nye behandlingsmuligheder.

"Ideen er, at personer, der får stillet en diagnose med kræft, også får undersøgt deres niveauer af Ambra1 og cyclin D. Hvis denne signalvej er en del af tumorens funktionsmekanisme, kan vi udnytte det til at eliminere tumorcellernes muligheder for at reparere på arvematerialet. Kan vi begrænse reparationen, kan vi også slå tumorcellerne ihjel. En anden mulighed er at hæmme effekten af for meget cyclin D og derved gøre kræftcellerne mere følsomme over for andre behandlinger," siger Francesco Cecconi.

Forskerne har allerede undersøgt disse muligheder i tumorceller, men de har endnu ingen beviser for, at det vil fungere i mennesker. Det vil de dog undersøge fremadrettet.

"AMBRA1 regulates cyclin D 2 to guard S-phase entry and genomic integrity" er udgivet i Nature. I 2016 gav Novo Nordisk Fonden en bevilling til Francesco Cecconi til projektet "The Autophagy Regulator Ambra1 and Lung Cancer: a Novel Prognostic Biomarker and Therapeutic Target". Artiklens medforfatter Jiri Bartek fra Kræftens Bekæmpelse modtog i 2020 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projeket "Replication stress: Mechanisms and roles in human health and disease".

Our Lab is committed to unravelling the upstream regulation of autophagy and elucidating the role of this process in cancer. In cancer, autophagy may...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020