EN / DA
Sygdom og behandling

Ny metode kan give kasserede lægemidler nyt liv

Ellers effektfulde lægemidler kasseres ofte, fordi de har farlige bivirkninger. Arytmi i hjertet er en af de bivirkninger, der har flest lægemidlers død på samvittigheden. En computeralgoritme udviklet af danske forskere kan nu skelne mellem farlige og harmløse arytmier og kan derved frikende kasserede lægemidler. Metoden afslører samtidig, hvem der er i fare for at blive ramt af arytmierne som konsekvens af medicinen.

Medicin, der slår mennesker ihjel, er heldigvis en sjældenhed. Forskere blev dog opmærksomme på, at en del patienter døde af pludselig hjertedød af f.eks. antidepressive og antipsykotiske lægemidler. Dødsfaldene skyldtes hjertearytmier – det såkaldte Langt QT-syndrom – og førte i 2005 til, at alle lægemidler fremadrettet skulle testes for det med den såkaldte Thorough QT-test. Mange blev skrinlagt som følge af dette, men en ny metode kan nu frikende nogle af disse lægemidler.

”Det viser sig, at mange af disse lægemidler godt nok førte til forlænget QT-interval, men at nogle af disse QT-forlængelser er harmløse. Derfor er mange ellers funktionelle kandidat–lægemidler formentlig kasseret uden grund allerede i en tidlig udviklingsfase. Med vores nye computeralgoritme kan vi analysere hjertekardiogrammer og skelne de QT-forlængelser, der er farlige, fra dem, der er harmløse. På den måde kan vi også skelne de farlige lægemidler fra de harmløse,” forklarer professor Johannes Struijk fra Institut for Medicin og Sundhedsteknologi på Aalborg Universitet.

Farlige former

Langt QT-syndrom er en lidelse, der findes naturligt hos 1 ud af 5.000 mennesker, hvor der sker en forsinkelse af hjertets tilbagevenden til den hvilende tilstand efter et hjerteslag. Den uregelmæssighed kan føre til en uregelmæssig hjerterytme, besvimelse og i værste fald, at pumpefunktionen går helt i stå og fører til pludselig hjertedød.

”Hjertets elektriske aktivitet reguleres af natrium-, kalium- og calcium-kanaler. Det er gennem transporten af de ioner over hjertecellernes membraner, at hjertets elektriske potentiale opstår. Arvelige genetiske fejl kan føre til svigt i natrium- eller kalium-kanalerne, men nogle mennesker rammes også af disse arytmier som følge af indtagelse af visse lægemidler, f.eks. bestemte typer af antibiotika og antihistaminer.”

Langt QT-syndromet er opkaldt efter udseendet af de elektrokardiogrammer, som man bruger til at måle hjertets aktivitet. Hvor det såkaldte QRS-kompleks angiver den elektriske aktivitet ved hjertekammerets sammentrækning, så angiver T-takken hjertekammerets tilbagevenden til den hvilende tilstand. Normalt er QT-intervallets varighed mellem 350 og 440 millisekunder.

”I Langt QT-syndrom er tiden forlænget markant, hvilket forstyrrer den naturlige hjerterytme. Vores undersøgelser viser dog, at en del af disse QT-forlængelser er ganske harmløse. Det er derfor ikke nok at måle selve afstanden mellem Q-takken og T-takken. Vi kan derimod identificere farlige arytmier ved selve formen af T-takken. Derfor har vi udviklet en computeralgoritme, der kan skelne de farlige former fra de harmløse.”

Kan finde de udsatte

Forskerne har analyseret flere stoffer med deres computeralgoritme og har i nogle tilfælde fået et noget anderledes resultat end det, der ses, når man kun ser på QT-intervallet. F.eks. bruges moxifloxacin tit som en positiv kontrol i Thorough QT-testen; blandt andet moxifloxacin – et meget effektivt antibiotikum mod streptokokker. Det kan derfor bruges mod typer af lungebetændelse, der ellers nu til dags er svære at behandle med andre antibiotika, men har været brugt mindre på grund af frygt for bivirkninger.

”Moxifloxacin har i næsten 10 år været under mistanke for at kunne føre til arytmier og pludselig hjertedød, men der har aldrig været nogen registrerede tilfælde, og vi kan med vores nye metode se, at der ikke er grund til særlig bekymring på det punkt. Metoden kan derfor være god til at re-evaluere de typer af medicin, som kommer under mistanke, fordi de fører til et forlænget QT-interval.”

Forskernes metode er allerede taget i brug af flere medicinalfirmaer i deres test af medicin. Metoden er også godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddelmyndighed, FDA. Udover at kunne teste fremtidige og ellers kasserede lægemidler viser helt nye resultater, at metoden også kan bruges til at målrette medicin til den enkelte.

”I vores sidste studie forsøgte vi under kontrollerede forhold at inducere Langt QT hos en række forsøgspersoner. De forsøg viste, at vi også her kan se forskel på T-takken og dermed identificere de personer, der skal være forsigtige med særlige typer af medicin. Den anden gruppe kan til gengæld roligt tage medicinen. På den måde kan man fremover bedre vælge den rigtige medicin til den enkelte patient.”

Artiklen ”A history of drug-induced Torsades de Pointes is associated with T-wave morphological abnormalities” er udgivet i Clinical Pharmacology. To af artiklens hovedforfattere, Johannes Struijk og Claus Graff, modtog i 2015 henholdsvis 2016 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projekterne ”ARTONOS - Determining Aortic Pulse Wave Velocity” og ”CORRECT - Contrivance for Objective Real-time Resynchronization Evaluation in Cardiac-resynchronization Therapy”. 

Johannes Struijk
Professor
Drug-induced repolarization abnormalities put vulnerable patients at risk of torsades de pointes and sudden cardiac death. Drugs that inhibit the rapidly activating component of the delayed rectifier potassium current in the myocardium manifest in the ECG by prolonging the QT interval, which has been associated with drug-induced TdP and SCD. The risk of TdP increases exponentially at a rate of 5% with every 10 ms prolongation of QTc beyond 440 ms. However, the relation between the prolongation of QTc and proarrhythmic risk is not straightforward. QTc is a mediocre parameter for assessing risk of drug-induced TdP and there are a number of QTc prolonging drugs with very limited or no proarrhythmic history. We have inverstigate if the T-wave morphology parameter MCS can be used to identify the +TdP patients and –TdP patients at baseline and after sotalol challenge, with QTc as reference measure.