EN / DA
Sygdom og behandling

Forskere har fundet en nøgle til at bekæmpe degenerative sygdomme

I modsætning til kræft eller infektioner, hvor mennesker ofte angribes hurtigt og aggressivt, forværres tilstanden hos personer med neurodegenerative sygdomme langsomt. Til gengæld er den langsomme nedbrydning af sind og krop nærmest uomgængelig, da sygdommene oftest ikke kan helbredes. Forskere har nu fundet, hvad de beskriver som en nøgle til at forebygge og helbrede neurodegenerative sygdomme som Parkinsons og multipel sklerose.

I takt med at vi er blevet stadig bedre til at behandle mennesker med akutte sygdomme er antallet af mennesker der rammes af kroniske sygdomme vokset. Jagten på at stoppe sygdomme, hvor menneskers tilstand gennem en årrække forværres kontinuerligt er derfor vokset. Helt nye resultater viser, at forskere nu har fundet en mulig stopklods mod nogle af disse sygdomme – specielt sygdomme i det centrale nervesystem (neurodegenerative). Det drejer sig om en signalreceptor med det temmelig misvisende navn lever-X-receptor β (LXRβ).

”Stik mod hvad navnet måske antyder, eksisterer de her receptorer overalt i kroppen, men vi undersøger især deres rolle som signalmodtager for hormoner og fedtsyrer i kernen af hjerneceller. Det tyder på, at LXRβ spiller en nøglerolle i forskellige neurodegenerative sygdomme, og hvis vi påvirker den på bestemte måder, ser den ud til at kunne beskytte mod disse sygdomme, der skyldes for høj aktivitet i hjernens immunsystem, fx Parkinsons, multipel sklerose og betændelse i synsnerven,” forklarer en hovedforfatter, Jan-Åke Gustafsson, Professor, Karolinska Institutet, Stockholm, Sverige.

Vandkanalerne svigter

Når LX-receptorerne udtrykkes i hjernen, spiller de en nøglerolle i at vedligeholde rygmarvsvæsken og funktionen af neuroner, inklusive dem som producerer signalstoffet dopamin. Det er netop disse neuroner, der ødelægges, når Parkinsons opstår. I deres seneste forsøg har forskerne fokuseret på LX-receptorernes rolle i øjets nethinde.

”Nethinden er en forlængelse af hjernen. Ligesom hjernen forekommer neurodegeneration af nethinden naturligt med alderen og er årsag til adskillige nethindesygdomme, inklusive betændelse i synsnerven, øjenforkalkning og grøn stær. Vores nye forsøg viser, at LX-receptorerne findes i nethinden og synsnerven, og at et tab af LXRβ fører til et tab af de ganglionceller i nethinden, som er dem der får informationer fra de lysfølsomme celler.”

Forsøgene blev lavet i mus, hvor forskerne havde fjernet genet, der koder for selve LXRβ-receptoren, og så mistede musene altså ganglioncellerne i øjnene. Ved hjælp af en farveteknik kunne forskerne afslører mekanismen: at musene kom til at mangle et vigtigt protein, aquaporin 4, i cellernes membraner.

”Forsøgene viser tydeligt, at det altså er tabet af LX-receptorerne, der igangsætter degeneration af synsnerven, og det bekræfter os altså endnu engang i, at LXRβ er et lovende mål for at behandle mennesker med neurodegenerative sygdomme og, i dette tilfælde, specifik nethindedegenerative sygdomme, som selvstændige øjensygdomme men også som følgesygdomme af kroniske sygdomme som multipel sklerose og diabetes.”

Enormt uforløst potentiale

I første omgang er den ny forskning naturligvis interessant i at forklare, hvordan de degenerative øjensygdomme, som betændelse i synsnerven, opstår. Megen forskning tyder dog på, at forståelse af optisk neuropati kan være nøglen til en bredere forståelse af hvordan neurodegenerative sygdomme generelt opstår, så det i sidste ende kan føre til udvikling af nye terapier til at behandle mennesker med Alzheimers eller Parkinsons.

”Et genetisk tab af LXRβ i mus resulterer i en forøgelse af amyloid plak kendt fra neurodegenerative sygdomme, og derfor er dette et potentielt terapeutisk mål for de neurodegenerative sygdomme, der er forårsaget af overaktivitet i hjernens immunsystem. Det gælder Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose.”

Tidligere forsøg i mus har da også bekræftet det enorme potentiale i stoffer der kan aktivere LX-receptorer. Hos insulinresistente mus er det lykkedes at nedsætte symptomerne ved Alzheimers sygdom og sænke kolesterolniveauet og dermed hæmmer udviklingen af åreforkalkning samt forbedre glukosetolerancen. Det er endda også blevet påvist, at stofferne kan undertrykke spredning af prostatacancer og brystkræft i mus.

”Det har alt sammen været påvist i mus, men desværre også kun i mus, så vi ved endnu ikke, om det vil virke i mennesker. Én af de store udfordringer i mus har også været, at de potentielle lægemidler som bivirkning hæver mængden af triglycerider i blodet. Der arbejdes derfor på at udvikle nye stoffer uden disse uønskede bivirkninger, så stofferne forhåbentlig kan anvendes sikkert til at behandle mennesker.”

Artiklen “Retinal and optic nerve degeneration in liver X receptor β knockout mice” er udgivet i Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan-Åke Gustafsson modtog i 2016 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”Multiple functions of oxysterol receptors in modulation of neurodegeneration”.

Jan-Åke Gustafsson
Professor, senior
Nuclear receptors (NRs) are ligand-activated transcription factors that encompass receptors for steroid hormones as well as receptors acting as sensors of metabolic compounds such as oxysterols and fatty acids. NRs can control intermediary metabolism as well as cellular proliferation and there is a growing appreciation that NRs could be more widely used as targets for treatment of various diseases. We focus our research on the estrogen receptors (ERs) and the liver X receptors (LXRs). Crucial for our research are mouse models with specific deletions of the receptors and we have shown that the subtypes often have distinct and sometimes even opposite roles. The role of ERs is specifically addressed in relation to breast, prostate and colon cancer and a concept of yin and yang has emerged; ERβ having anti-proliferative pro-differentiative effects. An anti-proliferative effect of LXRβ in colon has also been demonstrated. Our recent studies suggest that diseases of the CNS like Parkinson´s disease and ALS may involve a component of aberrant LXRβ signaling. LXRβ is indicated to play a protective role also in the prevention of bone diseases. We have now generated floxed ERα, ERβ, LXRα and LXRβ mice that will be used to knock out the receptors in selected tissues by using the Cre/LoxP system in order to further advance our understanding of these receptors.
Margaret Warner
Professor
Dr. Margaret Warner leads a research group focused on the study of three soluble ligand-activated receptors in health and disease: estrogen receptor beta (ERβ), liver X receptor beta (LXRβ) and aryl hydrocarbon receptor. Studies with ERβ led to the discovery of a pathway in which dihydrotestosterone is converted into 3β-Adiol, an ERβ agonist. The pathway revealed a novel role for dihydrotestosterone in the prostate i.e., in addition to being a potent androgen, it is a precursor of an estrogen. The team is investigating the value of ERβ as a target for treatment of breast and prostate cancer. All three receptors are involved in regulation of the immune system. Both ERβ and LXRβ play key roles in the central nervous system and appear to offer protection against neurodegenerative diseases caused by over activity of the brain’s immune system. These include Parkinson’s disease, amyotropic lateral sclerosis and multiple sclerosis. Prior to joining the University of Houston’s Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling (CNRCS), Warner worked in close collaboration with professor Jan-Åke Gustafsson at the Karolinska Institutet in Stockholm, Sweden. Warner is a member of the CNRCS founding faculty and shares a research group with Gustafsson.