Forskere har screenet 2.000 eksisterende lægemidler for effekt mod Parkinsons sygdom og fundet 10, som ser ud til at kunne gøre noget ved den neurodegenererende sygdom. Lægemidlerne forhindrer skadelige virkninger af små proteinkomplekser, der ved Parkinsons ”pifter” hjernens celler.
I bestræbelserne på at udvikle lægemidler mod sygdomme, der er svære at behandle i dag, behøver forskere ikke altid kigge fremad mod nye former for medicin.
Nogle gange kan de også kigge bagud på det, som allerede er udviklet.
Det har forskere nu gjort med det formål at undersøge allerede eksisterende lægemidler for effekt på Parkinsons sygdom. Her har de identificeret 10 lægemidler, der rent faktisk har en effekt på det, som er et af de dominerende sygdomskarakteristika ved sygdommen.
Det næste skridt for forskerne er nu at finde ud af, om lægemidlerne så også rent faktisk kan bremse udviklingen af Parkinsons.
"Vi har indledt et samarbejde med nogle af vores kollegaer om at teste de mest lovende af disse lægemiddelstoffer i nogle modeller for Parkinsons. Hvis det viser sig, at vores fund holder vand, kan det åbne op for senere klinisk afprøvning," fortæller lederen af forskningsholdet bag studiet, professor Daniel Otzen fra Interdisciplinary Nanoscience Center - INANO-MBG ved Aarhus Universitet.
Forskningen er offentliggjort i Chemical Science.
Hjernecellerne bliver ”piftet” ved Parkinsons
I arbejdet med at lede rundt i allerede udviklede lægemidler efter nogle med effekt på Parkinsons fokuserede forskerne på den egenskab ved sygdommen, som de ville lede efter en effekt af medicin på.
Ved Parkinsons sygdom bliver nogle af hjernens celler langsomt nedbrudt, og det leder til blandt andet de karakteristiske rystelser, ligesom der med sygdommen også følger symptomer på demens.
Hovedforbryderen ved udvikling af Parkinsonssymptomerne er proteinet alfa-synuklein, der er identificeret som værende en del af Parkinsons-patologien, fordi mutationer i proteinet er associeret med markant forøget risiko for at udvikle sygdommen.
Alfa-synuklein er et ”spøjst” protein, som Daniel Otzen formulerer det, idet det er meget dynamisk og meget gerne binder til membraner på synapserne i hjernen og derved hjælper dem med at overføre signaler til hinanden.
Alfa-synuklein kan dog også binde til sig selv, og her er der risiko for, at det går galt.
"Når alfa-synuklein klumper sammen, kan det danne nogle oligomer-strukturer med præcis 30 alfa-synukleiner, som kan binde til alt muligt i hjernen. Oligomererne kan blandt andet binde til cellemembranerne, og når de gør det, danner de en pore og ”pifter” cellerne, hvilket skaber rav i hjernen og leder til neurodegeneration," forklarer Daniel Otzen.
Testede 2.000 stoffer for effekt på oligomererne
Tanken bag det nye forskningsarbejde var for forskerne at se, om de blandt de omkring 2.000 lægemiddelstoffer, der allerede er udviklet og godkendt til behandling af en lang række sygdomme, kunne identificere nogle, der kan forhindre oligomererne i at blive dannet eller pifte hjernens celler.
Forskerne benyttede en målemetode, hvor de testede stofferne sammen med oligomererne på små kugler af cellemembran med et fluorescerende stof indeni.
Det vil sige, at når forskerne blander oligomererne sammen med kuglerne af cellemembran, vil oligomererne pifte membranerne, hvilket frigiver det fluorescerende stof.
I så fald forskerne fandt et lægemiddelstof, der virker mod oligomererne, burde det i teorien forhindre de Parkinsons-associerede proteiner i at pifte membranerne.
"Inden for udvikling af lægemidler er der kommet ret meget fokus på at genanvende allerede udviklede lægemidler mod nye sygdomme. Det kommer med en masse fordele, blandt andet at man allerede ved, at et lægemiddel er sikkert at benytte på mennesker. Derved kan det komme meget hurtigere gennem den regulatoriske proces og frem til patienterne," siger Daniel Otzen.
Forhindrede oligomerer i at pifte cellemembraner
I forskningsarbejdet, som var finansieret af en bevilling fra Lundbeck Fonden, og også fik støtte fra Novo Nordisk Fonden og Danmarks Frie Forskningsfond, undersøgte postdoc Arun Kumar Somavarapu møjsommeligt samtlige 2.000 lægemiddelstoffer for effekt på oligomererne.
Nogle havde ingen effekt, andre havde en lille effekt, men der var også nogle, som rent ud sagt slukkede lyset, hvilket indikerede, at oligomererne overhovedet ikke var i stand til at pifte cellemembranerne.
Forskerne satte en grænseværdi på 15 pct., hvilket vil sige, at de kun udvalgte de stoffer, som kunne reducere mængden af fluorescerende lys til under 15 pct. sammenlignet med en kontrol.
Ud af de 2.000 stoffer identificerede forskerne 10, der var i stand til at forhindre oligomererne i at pifte cellemembranerne, og som derfor muligvis kan have en effekt på Parkinsons sygdom.
Forskerne undersøgte efterfølgende stofferne for den effekt, som de har på oligomererne. Nogle viste sig at kunne forhindre oligomererne i at binde til cellemembranerne, mens andre viste sig at kunne forhindre oligomererne i at pifte dem.
"Selvom vi har identificeret en række stoffer, der ser interessante ud, er det ikke sådan, at vi bare kan benytte dem på patienter med det samme. Nogle af lægemidlerne er slet ikke godkendt til brug i hjernen, mens andre for eksempel er antiseptiske og udviklet til at tage sig af infektioner på huden. Udfordringen er også, om disse stoffer er specifikke nok, eller om de rammer alt muligt andet i hjernen eller kroppen, som vi ikke vil have dem til at ramme," forklarer Daniel Otzen.
Vil teste lægemiddelstoffer på mini-hjerner
Det næste skridt for forskerne bliver derfor at gå videre med deres undersøgelser og for det første se, om lægemidlerne virker på oligomererne som mekanisme for Parkinsons i en mere realistisk opsætning.
Det gør forskerne ved at teste stofferne på såkaldte organoider, der er små miniorganer, som er udviklet på baggrund af humane celler. Disse organoider bliver fremstillet af andre forskere på Aarhus Universitet.
"Vi skal teste lægemiddelkandidaterne på hjerneorganoider, som er designet til at ligne en Parkinsons-hjerne og som langsomt ”forvitrer”, når de ældes. Her bliver det meget interessant at se, om stofferne forhindrer denne forvitring. Kan vi det, kan det skabe grundlag for at gå videre med yderligere undersøgelser af potentialet i de forskellige lægemidler. Det gælder ikke bare i forhold til udvikling af medicin mod Parkinsons sygdom, men også i forhold til udvikling af medicin mod andre sygdomme, hvor giftige oligomerer spiller ind," siger Daniel Otzen.
