Webbaseret receptor-hub åbner for datadreven forskning

Videnskabelige nybrud 18. jan 2021 4 min Professor David E. Gloriam Skrevet af Kristian Sjøgren

Mere end 4.000 forskere benytter hver måned receptordatabasen GPCRdb til blandt andet at designe farmakologiske eller strukturbiologiske eksperimenter. Databasen er nu blevet endnu mere anvendelig, og forsker håber på, at den kan være med til at facilitere de næste revolutioner inden for lægemiddeludvikling.

En tredjedel af verdens lægemidler er målrettet en specifik gruppe af proteiner, der hedder G-protein-koblede receptorer (GPCR'er).

Det drejer sig blandt andet om antihistaminer, opioider og serotonin, der alle interagerer med GPCR'er, men også cannabis og LSD skal gennem disse receptorer for at have en effekt.

Sandsynligheden er altså stor for, at når forskere skal udvikle ny medicin, skal de udvikle noget mod netop disse receptorer.

Til det formål dykker forskere ofte dybt i store databaser, hvor de ikke bare kan finde information om receptorerne, men også teste teorier, udvikle forsøgsdesign og se, hvad andre forskere laver.

Én af disse databaser er den såkaldte GPCR-database eller bare GPCRdb, der er verdens største af sin slags.

GPCRdb er blevet til en uundværlig ressource for forskere i hele feltet, og de kan nu glæde sig over, at databasen er blevet endnu mere omfattende og lettere at lave forsøgsdesign i.

”Formålet med databasen er at gøre al den data, som hele tiden bliver lavet af forskere over alt i verden, tilgængelig, så alle interesserede kan dykke ned i den, når de selv skal designe forsøg eller udvikle ny medicin. Normalt ligger den data på de forskellige forskeres egne computere, men her har vi samlet det og udviklet værktøjer til blandt andet at analysere på data og designe eksperimenter, inden man går i laboratoriet. Førhen var data i et format, som blot var tilgængeligt for dataloger og andre computerkyndige, men vi har nu også gjort dem lettilgængelige for eksperimentelle forskere som farmakologer og strukturbiologer,” fortæller professor David Gloriam fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet.

Den opdaterede database er præsenteret i Nucleic Acids Research.

Mest omfattende database

GPCRdb indeholder information vedrørende genetisk sekvens, struktur og funktion af 400 humane GPCRer, 43.000 proteinsekvenser samt hundredvis af G-proteiner og arrestiner (intracellulære signalmolekyler, der aktiveres af GPCR'erne).

Databasen indeholder også data på 2.000 lægemidler og eksperimentelle lægemidler samt 200.000 andre stoffer, der kan binde til og påvirke GPCR'erne.

Databasen bliver hele tiden opdateret med 3D-proteinstrukturer og publicerede data vedrørende GPCR'er og er den mest omfattende af sin slags. Det er også nødvendigt for at følge med efterspørgslen.

”Der har været en revolution i arbejdet med at identificere strukturen af GPCR'erne, og det har skabt en overflod af data på området. Med kendskab til strukturen kan vi på det molekylære niveau se, hvordan eksempelvis et lægemiddel interagerer med en receptor. Når vi ved det, kan vi også modificere lægemiddeldesignet og se, om vi kan gøre bindingen stærkere og lægemidlet mere effektivt eller mere sikkert. Alt det kan man gøre i databasen, inden man går videre til det eksperimentelle arbejde i laboratoriet,” forklarer David Gloriam.

Værktøj gør arbejdet let for forskere

Netop muligheden for at identificere bindingsstederne på receptorerne er et af de værktøjer i den opdaterede version af GPCRdb, som David Gloriam er specielt stolt af.

Det er også det værktøj, der er det mest benyttede i databasen.

I sin enkelthed går værktøjet ud på, at brugerne kan bringe den tredimensionelle struktur af en hvilken som helst receptor frem og derefter forudsige, hvad der sker med bindingen til de stoffer, som receptoren binder til.

Det kan være bindingen mellem en lægemiddelkandidat og receptoren, og så kan forskerne se, hvad der sker, når de ændrer på enten en aminosyre i receptorens struktur eller en aminosyre eller funktionel eller kemisk gruppe i lægemiddelkandidaten.

Bindingsstyrke kan både gøre et lægemiddel mere effektivt, men det kan også gøre det mere selektivt, så det kommer med færre bivirkninger.

”Der er et nyt paradigme, som handler om at få lægemidler til ikke bare at binde til én receptor, men også kun aktivere én signalvej i cellen for derved at undgå bivirkninger, der kan være associeret med at påvirke andre signalveje. Vi har i vores database inkluderet de effekter, som bindingen mellem receptor og ligand har på signalvejene, så man ved, hvilke signalveje man påvirker, og hvilke man ikke påvirker,” forklarer David Gloriam.

David Gloriam uddyber, at netop dette områder er feltets allermest interessante og vil have et enormt potentiale i forhold til udvikling af mere sikre lægemidler:

”Med GPCRdb har vi en drøm om at være en hub for fremdriften og gennembrud inden for dette felt.”

Database er designet med forskere for øje

David Gloriam fortæller, at inden for receptorbiologien har der altid være flaskehalse i forskningen.

Tidligere var flaskehalsen, at forskere ikke kunne nå at generere eksperimentelle data i den hastighed, som andre var interesseret i at få adgang til dem.

I dag er flaskehalsen en anden, for nu er problemet at få gjort alle de forskellige slags data tilgængelige på en organiseret måde, som er til at arbejde videre med. Der er også mangel på analyseværktøjer, der letter forståelsen af, hvad data betyder.

Det er netop det, som GPCRdb kan.

”I udviklingen af databasen spurgte vi forskerne, hvad deres behov er til databasen, hvis den skal være mest mulig anvendelig. Deres svar har vi brugt til at udvikle databasen og dermed gjort den i stand til at støtte op om forskningen på den bedst mulige måde. Faktisk er der en sektion i databasen, hvor man kan se alle de videnskabelige publikationer, hvor den er blevet brugt, og blandt dem er der flere artikler i meget velansete tidsskrifter. I artiklerne er GPCRdb blevet brugt til at få en biologisk indsigt, som ikke ville have været mulig uden den,” siger David Gloriam.

Forskeren fortæller, at hans store mål er, at der skal komme endnu mere verdensklasseforskning ud af databasen.

”Min ambition er at facilitere videnskabeligt samarbejde, for det er i samarbejdet, at videnskabsfolk løser de store udfordringer i verden,” siger han.

GPCRdb in 2021: integrating GPCR sequence, structure and function” er udgivet i Nucleic Acids Research. David Gloriam modtog i 2018 støtte fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”GPCR biased signaling: Illuminating the pathways to function and disease”. Topfoto: Alexander S. Hauser (Cover fra PhD-afhandling).

David Gloriam started his research career at Uppsala University where he in 2006 received a PhD degree for the bioinformatic discovery of 24 human rec...

Dansk
© All rights reserved, Sciencenews 2020