EN / DA
Krop og sind

Forskere kæmper mod dødelige sygdomme forårsaget af diabetes

Nyresygdomme slår hvert år titusindvis af diabetikere ihjel på verdensplan. Danske forskere undersøger blodet, i urinen og i tarmene for at finde måder at bremse denne dødsensfarlige følgekomplikation.

Omkring en tredjedel af personerne med diabetes nøjes ikke med at udvikle diabetes. Rigtig mange udvikler forskellige følgekomplikationer som blindhed, hjertekarsygdomme, nerveskader eller fodsår.

Én af de mest almindelige og desværre også mest alvorlige følgekomplikationer til diabetes er nyresygdomme, hvor nyrerne langsomt mister deres funktion. Er tilstanden alvorlig kan konsekvenserne i værste fald være dialyse, transplantation eller sågar dødsfald på grund af en medfølgende øget risiko for blodprop i hjernen eller hjertet. I Danmark alene behandles 200 mennesker om året for nyresvigt på grund af diabetesrelateret nyresygdom. Langt flere end disse 200 dør tidlig fra diabetesrelateret nyresygdom.

Nyresygdom hænger som en dyster, mørk skygge over fremtidsudsigterne for personer med diabetes, hvoraf 30 procent oplever problemer med nyrerne. Det skal dog være slut nu, hvis et internationalt forskerhold med dansk deltagelse får deres vilje.

”Vi er hele tiden opmærksomme på det i det klinisk arbejde med personer med diabetes. Vi tager urinprøver samt blodprøver og forsøger at behandle dem som viser tegn på nyresygdom med blodtrykregulerende eller blodsukkersænkende medicin. Alligevel udvikler folk sygdommen, og vi er endnu ikke i stand til at forklare, hvorfor nogle gør det, mens andre ikke gør,” fortæller Peter Rossing, én af forskerne bag forskningsprojektet og professor, overlæge og forskningsleder ved Steno Diabetes Center Copenhagen og Københavns Universitet.

Peter Rossing modtog i 2014 sammen med kollegaer i Finland, USA og Holland én af Novo Nordisk Fondens seksårige Challenge Programme-bevillinger til at blive klogere på måder at identificere og behandle personer med diabetes, som er i høj risiko for at udvikle nyresygdom.

Diabetes ødelægger de små blodkar

Koblingen mellem diabetes og nyresygdom er på overfladen ret simpel.

Forhøjet blodsukker ødelægger de mindste blodårer (kapillærerne) i kroppen, og netop nyrerne er fyldt med kapillærer. Når kapillærerne bliver ødelagt, mister nyrerne deres funktion og bliver over 10 til 15 år dårligere til at rense blodet. Når blodet ikke bliver renset tilstrækkeligt længere, stiger blodtrykket, og det fører til en større forekomst af en lang række ubehagelige hjertekarsygdomme såsom hjertesvigt og hjerteanfald.

I slutningen af sygdomsforløbet kan nyrerne slet ikke mere, og nyresvigt, dialyse og transplantation bliver ubehageligt relevante, hvis da ikke personerne med diabetes er døde inden på grund af de til alle tider lurende hjertekarsygdomme.

På overfladen virker det ret simpelt at forstå nyresygdom, men menneskekroppen er sjældent simpel, når man først kommer ned under huden. Koblingen mellem diabetes og nyresygdom er ingen undtagelse.

Der er stor variation i hvem ender med at få alvorlige nyrekomplikationer og hvem ikke gør. Forskellige faktorer spiller ind, herunder rygning, gener, vægt, blodtryk, motion og blodsukkerkontrol, men alligevel, mange personer, som passer godt på sig selv, ender med at få alvorlig nyresygdom, mens mange personer, der ikke gør særligt meget godt for sig selv, går fri. Der er dog en sammenhæng, men den holder ikke altid stik.

”For et bredt spænd af personer er vi ikke er gode til at forudsige, om de udvikler nyresygdom eller ej. Derfor vil vi finde biomarkører, som objektivt kan fortælle os, hvem har forhøjet risiko. Her kigger vi både i blodet, i urinen, i tarmen og i kroppen generelt. Vi kender allerede nu til nogle koblinger – eksempelvis at forhøjet blodtryk er koblet med øget risiko for at udvikle nyresygdom – men vi vil gerne kunne fastslå risikoen, allerede inden blodtrykket stiger. På den måde kan vi bedre skræddersy forebyggende behandling,” siger Peter Rossing.

Forskeren påpeger også, at både forhøjet blodtryk og nyresygdom kan være opstået på grund af forskellige mekanismer, hvilket også gør, at sygdommen formentlig skal behandles forskelligt afhængigt af personen.

20 blodmarkører sladrer om risiko for nyresygdom

Peter Rossing og hans kollegaer undersøgte en stor mængde blodprøver og urinprøver fra personer med diabetes. Prøverne blev indsamlet på et tidspunkt, hvor forskerne endnu ikke vidst, hvem ville udvikle nyresygdom.

På den måde har de kunnet undersøge prøverne for markører i form af forskellige molekyler, der i forhøjede eller formindskede koncentrationer kunne indikere, at nyresygdom er på vej.

Kan forskerne eksempelvis finde, at koncentrationen af nogle forskellige proteiner er forhøjet blandt personerne, som senere endte med at udvikle alvorlig nyresygdom, er disse markører, som fremadrettet kan muligvis benyttes til at identificere personer, som læger skal være særligt opmærksomme på.

”Det vil selvfølgelig være endnu bedre, hvis vi kan finde mekanistiske markører forbundet med patofysiologien ved nyresygdom, som vi også kan reparere på, så vi ikke bare kan identificere folk i risiko for at udvikle nyresygdom men også gøre noget ved det,” siger Peter Rossing.

Forskerne fra Steno Diabetes Center Copenhagen har i samarbejde med forskere fra Boston identificeret 20 markører, der potentielt kan bruges til at forudsige risikoen for at udvikle nyresygdom.

De 20 markører inkluderer flere tumor nekrose faktor (TNF)-receptorer: proinflammatoriske stoffer, der fremmer betændelsestilstand i kroppen.

”Ét store highlight i vores forskning lige nu er, at vi har fundet disse markører, som vi kan bruge til hurtigere at identificere personer med diabetes som har den højeste risiko for at udvikle den mest ondartede form for nyresygdom. Vores resultater skal dog bekræftes i endnu større kliniske forsøg før vi kan være sikre på, at de også kan bruges i den virkelige verden,” forklarer Peter Rossing.

Forebyggelse af nyresygdom skal individualiseres

Selvfølgelig er det ikke nok at kunne informere folk, at de har en potentiel dødelig sygdom, hvis læger ikke samtidig kan gøre noget ved det.

Også hér arbejder forskerne på at kunne hjælpe personer med diabetes som har nyresygdom.

Foruden at kunne bruge markørerne til at identificere hvem har høj risiko for at udvikle nyresygdom vil forskerne også bruge variationen i de samme markører til muligvis at kunne forudsige, hvordan en given behandling vil virke på den enkelte person.

Læger har forskellige behandlingsmuligheder, men kun en tredjedel til halvdelen af personerne reagerer positivt på dem. Blodtrykssænkende medicin virker på nogle, men ikke på andre, blodsukkerregulerende medicin virker kun på nogle og så videre.

For at skabe større klarhed over de muligheder, som de enkelte personer har er Peter Rossings forskergruppe netop nu i gang med et forsøg, hvor de giver personer med nyresygdom forskellige behandlinger baseret på deres blodprofil.

”Vi skal klart blive bedre til at kunne forudsige, hvem vil reagere positivt og negativt på de forskellige behandlingsmuligheder, som vi har til rådighed. Dér er vi slet ikke gode nok endnu, men det bliver forhåbentligt bedre, når vi får resultaterne af vores studie. Derudover skal vi have fat i mange flere behandlingsværktøjer, så vi kan afprøve flere ting, indtil vi finder de rigtige behandlinger,” siger Peter Rossing.

Rod i tarmene koblet til nyresygdom

Én af de nyeste og mest interessante ting, som forskerne kigger på er koblingen mellem diabetes, rod i sammensætningen af tarmbakterier og risikoen for at udvikle nyresygdom.

Dyreforsøg fra forskergruppens finske islæt viser, at betændelse i tarmen giver nyreskader og øger risikoen for at udvikle nyresygdom.

Netop betændelse i tarmen er ofte koblet til rod i tarmbakteriesammensætningen, hvor en masse mindre sunde bakterier erstatter de sunde tarmbakterier. Derfor kan det være, at det er hér, man fremadrettet skal sætte ind for at reducere risikoen for at personer med diabetes udvikler nyresygdom.

De finske forskere har i deres dyreforsøg vist, at når de behandler musene med antiinflammatorisk medicin, forbedrer det deres nyretal: markører i blodet for, hvordan nyrerne har det.

Forsøg med mus og rotter er selvfølgelig noget helt andet end forsøg med mennesker. Netop derfor er forskerne i gang med flere kliniske forsøg, hvor de prøver at påvirke tarmtilstanden af personer med diabetes ved at give dem smørsyre, som gavnlige tarmbakterier laver. Smørsyre er desuden tarmcellernes primære energikilde.

”I et andet forsøg prøver vi at give personer med diabetes probiotika, som er levende, sunde bakterier. Sideløbende laver vi et forsøg med Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet, hvor vi prøver at identificere, om personer med nyresygdom har en anden sammensætning af tarmbakterier end raske personer. Hvis vi kan se forskelle, er det en anledning til at gøre noget ved det,” fortæller Peter Rossing.

Bakteriemetabolit i blodet er et dårligt tegn

Peter Rossing forestiller sig, at sammenhængen mellem tarmbakterierne og nyresygdom kan være, at en uhensigtsmæssig sammensætning af tarmbakterier kan gøre tarmene utætte og mere gennemtrængelige over for skadelige stoffer, der normalt ikke får lov til at passere igennem tarmbarrieren fra tarmene ind i blodet. Årsagen er måske netop manglen på smørsyre til at holde cellerne i tarmvæggen sunde og raske.

Når stofferne ender i blodet, er det op til nyrerne at få dem filtreret ud. Nyrerne er designet til netop at rense blodet, men årelangt overarbejde på grund af kronisk tarminfektion påvirker nyrernes funktion. Det betyder også, at nyrerne ikke længere får renset blodet i tilstrækkelig grad.

Forskerne har allerede fundet en sammenhæng, der gør ideen meget troværdig.

Nogle uhensigtsmæssige tarmbakterier udskiller metabolitten trimethylamin (TMA), når vi spiser kød fra firbenede dyr, og leveren omdanner TMA til trimethylamin N-oxid (TMAO), som bliver frigivet i blodet. Netop TMAO i blodet indikerer nedsat nyrefunktion. TMAO er desuden muligvis forbundet med øget risiko for forskellige hjertekarsygdomme.

Rod i tarmene kan altså øge koncentrationen af TMAO i blodet, og ud over at sætte i forvejen hårdt belastede nyrer under pres, øger TMAO også risikoen for, at erhverve sig en hjertekarsygdom.

”Selvom det er for tidligt at konkludere, tyder noget på, at der er en sammenhæng mellem rod i tarmbakteriesammensætningen, optag af TMAO over tarmbarrieren og risikoen for at udvikle alvorlig nyresygdom samt at blive påvirket af skadelige effekter af ikke at have fuldt funktionelle nyrer. TMAO er en markør for andre sygdomme, men den ser ud til også at være involveret i diabetes og nyresygdom,” siger Peter Rossing.

Forskningsgruppen er netop nu i gang med et studie, hvor de måler indholdet af TMAO i blodet blandt personer med diabetes. Det vil de gøre igen senere og se, om der er en sammenhæng mellem niveauerne af TMAO i blodet og det forløb, som patienterne har været igennem i den mellemliggende periode.

Nogle slags diabetesmedicin beskytter nyrerne

Peter Rossing håber på, at forskningsprojekterne munder ud i en mulighed for ret præcist at kunne lave en risikovurdering af en persons risiko for at få alvorlig nyresygdom.

Det optimale vil være, hvis læger i fremtiden kan analysere en blodprøve eller en urinprøve fra en person med diabetes og afklare deres risiko for nyresygdom samtidig med at de præsenterer personen for forskellige medicinske muligheder eller livsstilstiltag, der kan reducere forekomsten af skadelige stoffer i blodet eller rette op på en uhensigtsmæssig tarmbakteriesammensætning.

Ydermere peger forskellige studier på, at nogle former for diabetesmedicin rent faktisk kan beskytte nyrene: fx natrium-glukose-cotransporter (SGLT2) hæmmere og GLP-1-analoger som liraglutid og semaglutid.

I fremtiden vil personer med nyresygdom derfor have bedre udsigter end i dag.

”Vi skal bevæge os fra at have god behandling til personer med diabetes til bedre behandling, så vi forhåbentligt helt kan undgå, at de udvikler nyresygdom. Der kommer kun flere og flere personer med diabetes i verden, og hvis vi ikke får gjort noget ved problemerne, kommer der også blot til at være flere mennesker, som får nyresygdomme og dør af det,” siger Peter Rossing.

Artiklen ”Utility of plasma concentration of trimethylamine N-oxide in predicting cardiovascular and renal complications in individuals with type 1 diabetes” er udgivet i Diabetes Care. Peter Rossing modtog i 2014 60 mio. kr. fra Novo Nordisk Fonden til projektet ”PROTON – Personalising Treatment of Diabetic Nephropathy”.

Peter Rossing
Chief Consultant
Clinical research in diabetic complications, main focus on - diabetic nephropathy and cardiovascular disease - clinical trials, biomarker discovery with targeted and untargeted methods - metabolomics in relation to progresion of type 1 and type 2 diabetes, liver disease and diabetic complications Main research areas - Diabetic nephropathy, cardiovascular disease, neuropathy, metabolomics Current research - Focus on late diabetic complications, - biomarkers predicting risk for initiation or progression of complications, - clinical studies of interventions aiming at preventing or treating complications - improving understanding of pathophysiology of complications