EN / DA
Krop og sind

Unge celler zapper rundt, før de slår sig ned

Stamceller anvendes allerede til bekæmpelse af tidligere uhelbredelige sygdomme. Når stamceller alligevel ikke lever op til deres fulde potentiale, skyldes det, at produktionen af specifikke celletyper fra stamceller endnu ikke kan styres. Forskere har nu opdaget de signaler, der bestemmer skæbnen for umodne celler i bugspytkirtlen. Studiet viser, at de er meget mobile, og at deres skæbne er stærkt påvirket af deres umiddelbare miljø. Gennembruddet vil muliggøre fremstillingen af bugspytkirtelceller til bekæmpelse af type 1-diabetes.

Vi nærmer os hastigt en ny æra, hvor man kan masseproducere specialiserede celletyper som neuroner og insulinproducerende betaceller. Ved at transplantere den type celler vil det være muligt for lammede mennesker at gå igen, og man vil kunne genstarte produktionen af insulin hos mennesker med type 1-diabetes. Indtil nu har produktionen af de specialiserede celler fra stamceller dog i vid udstrækning været baseret på empirisk viden om, hvad der virker og ikke virker. Resultaterne af et danskledet forskningsprojekt offentliggjort i et af verdens førende tidsskrifter Nature er derfor et kvantespring fremad.

"Vi har fundet det signal, der bestemmer, om cellerne i bugspytkirtlen bliver til insulinproducerende betaceller eller til de endotelceller, der findes langs bugspytkirtlens kanaler. Det minder lidt om en flippermaskine. Cellernes endelige skæbne er lig summen af de forskellige miljøer, som cellerne møder undervejs, mens de konstant bevæger sig rundt i den voksende bugspytkirtel. Det er simpelthen eksponeringen til cellernes ekstracellulære matrix, der bestemmer deres ultimative skæbne," forklarer Henrik Semb, professor og administrerende direktør, Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem, Københavns Universitet.

Matrixen bestemmer skæbnen

Det er kroppens såkaldte progenitorceller, forskerne har undersøgt. De udvikles ligesom stamceller til modne celler. De er dog mere specialiserede. Derfor er deres kapacitet til at forny sig også begrænset i sammenligning med stamceller. Cellernes meget dynamiske opførsel under selve organdannelsen gør dem vanskelige at studere. Ved at dyrke de menneskelige progenitorceller på såkaldte mikromønstrede glasplader kunne forskerne dog studere, hvordan den enkelte progenitor reagerer på sine naboceller.

"Vi så noget meget overraskende. Vores undersøgelse viste, at interaktioner med de forskellige ekstracellulære matrixkomponenter er afgørende. Matrixen ændrer den mekaniske krafttilstand inde i cellen. Vi kan se, at kræfterne opstår fra en interaktion mellem den ekstracellulære matrix uden for cellen og actincytoskelettet, som er inden i cellen."

De endokrine celler i bugspytkirtlen er alle de hormonproducerende celler, der findes på de såkaldte Langerhanske øer, såsom de insulinproducerende beta-celler og de glukagon-producerende alfa-celler. Kanalcellerne er de epitelceller, som findes langs kanalerne i bugspytkirtlen.

"Forsøgene viser, at eksponering til den ekstracellulære matrix-laminin sender stamcellerne i retning mod at blive endokrine - ved at reducere de mekaniske kræfter i cellerne. Mens eksponering til proteinet fibronektin øger cellernes mekaniske kræfter og får dem til at blive til epitelceller i kirtlens kanaler."

Ny viden, der kan bruges

For at udnytte deres nye fund var forskerne nødt til at prøve at forstå signalvejen. Det viste sig, at stofferne i den ekstracellulære matrix udløser et signal inde i cellen via den såkaldte integrin-receptor. Det signal skaber ændringer i de mekaniske kræfter i cellens skelet – det såkaldte actincytoskelet. De kræfter opfanges af et andet protein – det såkaldte YAP-protein, der derefter tænder og slukker for specifikke gener.

"Det er den kaskade, der bestemmer cellernes endelige skæbne. Vores forsøg besvarer også en gåde, der har forvirret forskningsfeltet i årtier: Hvordan nogle celler via hjælp af de såkaldte Notch-signaler modnes til celler i kanalerne, mens andre bliver hormonproducerende endokrine celler."

Forskerne viser, at den tilsyneladende tilfældige regulering af Notch-signaler faktisk skyldes cellernes interaktioner med deres miljøet uden for cellen. Forskerne formåede endda at løfte forsøgene ud af petriskålene og vise den fysiologiske relevans in vivo under udvikling af menneskets bugspytkirtel.

"Vi kan nu erstatte et betydeligt antal af de stoffer, som vi brugte til at fremstille stamceller kunstigt, men hvis virkningsmåde i vid udstrækning har været ukendt. Nu kan vi så se, at de i bedste fald er overflødige.”

Med denne nye strategi kan forskerne mere sikkert og omkostningseffektivt fremstille insulinproducerende beta-celler fra humane stamceller til fremtidig behandling mod diabetes.

"Vores opdagelse er epokegørende, fordi den forklarer, hvordan multipotente stamceller modner under selve organdannelsen. Det giver os også værktøjer til at genskabe processerne i laboratoriet, så vi mere præcist kan rekonstruere celler, der er gået tabt eller er blevet beskadiget pga. alvorlige sygdomme, som type 1-diabetes, og neurodegenerative sygdomme som fx Alzheimers eller Parkinsons."

"Mechanosignaling via integrins directs pancreatic progenitor fate decisions" er blevet offentliggjort i tidsskriftet Nature. Henrik Semb, professor og administrerende direktør for Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology, DanStem, Københavns Universitet, er sidsteforfatter. Adjunkt Anant Mamidi og Christy Prawiro, ph.d., DanStem, er førsteforfattere, og arbejdet er resultatet af et samarbejde med professor Palle Serups koncern, DanStem. Novo Nordisk Fonden har mellem 2010 og 2018 støttet centeret med næsten 700 mio. DKK (92 mio. EUR).

Henrik Semb
Professor
Henrik Semb is professor of stem cell and developmental biology of the pancreas and Executive Director of the Novo Nordisk Foundation Center For Stem Cell Biology at the Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen. His research during the past 15+ years has been focused on elucidating basic mechanism in morphogenesis and cell differentiation during organogenesis using a combination of in vivo and in vitro genetic and cell biological experimental tools. In parallel, Professor Semb is heading a translational research program with particular interest to make human pluripotent stem cells usable as a source for mature insulin-producing beta cells for cell therapy in diabetes. In that area, he recently entered into a strategic partnership and became Director for Translational Stem Cell Research at the Helmholtz Diabetes Center, Helmholtz Zentrum München, in spring 2018. The current focus of the translational program lies on GMP adaptation of differentiation protocols, and establishment of new strategies for efficient expansion of beta cell pancreatic progenitors, towards the first stem cell-based clinical cell replacement . Professor Semb holds several patents and has previously acted as a co-founder and scientific advisor for the Gothenburg based company Cellartis AB that was bought by Takara Bio Inc in 2014. More recently he was involved in the start-up company Pancryos aiming to develop a next generation stem cell derived allogeneic cell therapy for type 1 diabetes. More information about Professor Semb’s ongoing basic and translational research projects can be found at: https://danstem.ku.dk/research1/semb_laboratory/